Риски развития сердечно-сосудистых осложнений

• Ацетаминофен (парацетамол)
  1. Эффективность ацетаминофена в терапии хронических болей в спине
  2. Безопасность ацетаминофена в терапии хронических болей в спине и других заболеваний

Риск развития сердечно-сосудистых событий является вторым по значимости нежелательным явлением, ассоциирующимся с приемом НПВС. При этом в контрасте с желудочно-кишечными осложнениями, значения относительного риска которых варьирует в пределах 4 в зависимости от препарата НПВС, относительный риск сердечно-сосудистых осложнений колеблется в пределах 1,0-2,0 (Henry D., 1996) (McGettigan P., Henry D., 2006). Однако эти значения лимитируются статистической мощностью проводившихся исследований, поэтому их истинное значение для реальной клинической практики достоверно оценить сложно.

Исправить такое положение вещей попытались McGettigan P. и Henry D., которые с использованием систем поиска научных публикаций, изучили 459 абстрактов потенциально релевантных статей, 112 научных публикаций и результаты 52 обсервационных исследований за период 1985-2006 гг. В результате в мета-анализе использовались данные 21 когортного исследования и 30 исследований типа «случай-контроль», в которых отмечалось в общей сложности 184 946 сердечно-сосудистых событий у более чем 2,7 млн. пациентов (Таблица 14) (McGettigan P., Henry D., 2006).

Таблица 14 . Результаты сравнительной оценки относительных рисков развития сердечно-сосудистых осложнений на фоне применения различных НПВС (McGettigan P., Henry D., 2006)

Так, согласно данным мета-анализа McGettigan P. и Henry D. наибольший риск развития сердечно-сосудистых событий отмечался на фоне применения рофекоксиба и диклофенака, а наименьший относительный риск – на фоне применения ибупрофена и напроксена (1,09, ДИ95% 1,02-1,16). Относительный риск осложнений возрастал на фоне повышения дозы целекоксиба и диклофенака (и рофекоксиба), а в случае ибупрофена риск осложнений ассоциировался только в случае приема в больших терапевтических дозах. Напроксен продемонстрировал относительную «нейтральность» к изменению риска во всех дозах.

При попарном сравнении было показано, что эторикоксиб имеет более высокий риск в сравнении с ибупрофеном (1,68, ДИ95% 1,14-2,49) и напроксеном (1,75, ДИ95% 1,16-2,64); этодолак достоверно не отличается от напроксена и ибупрофена; напроксен имеет значительно меньший риск в сравнении с ибупрофеном (0,92, ДИ95% 0,87-0,99). Таким образом, научно подтверждено, что среди наиболее назначаемых НПВС напроксен и ибупрофен в низких дозах ассоциируются с наименьшим риском развития сердечно-сосудистых осложнений (McGettigan P., Henry D., 2006).

Varas-Lorenzo C. и соавт. в рамках мета-анализа 3 193 публикаций, 75 обзоров и абстрактов с результатами обсервационных когортных исследований и исследований типа «случай-контроль», опубликованных в период 1990-2008 гг., установили, что значительный относительный риск развития инсульта ассоциируется с приемом рофекоксиба (1,64, ДИ95% 1,15-2,33) и диклофенака (1,27, ДИ95% 1,08-1,48). Суммарный риск для напроксена, ибупрофена и целекоксиба сходен. Риск ишемического инсульта также увеличивается на фоне приема рофекоксиба (1,82, ДИ95% 1,09-3,04) и диклофенака (1,20, ДИ95% 0,99-1,45). Оценка эффектов других НПВС, а также эффектов изменения их дозы и продолжительности приема на частоту развития различных видов инсульта, требует проведения дополнительных исследования (Varas-Lorenzo C1, 2011).

В ходе крупных, продолжительных клинических исследований по оценке эффективности и безопасности селективного ингибитора ЦОГ2 рофекоксиба (Виокс®) отмечалось достоверное повышение риска сердечно-сосудистых осложнений, выражавшихся в увеличении частоты тромботических сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, коронаротромбоз, остановка сердца, ишемический инсульт и транзиентные ишемические атаки). Следует отметить, что эти неутешительные данные и результаты крупного клинического исследования VIGOR trial²³, проводившегося с участием 8 076 пациентов с ревматоидным артритом специально для оценки сердечно-сосудистых рисков на фоне приема рофекоксиба в сравнении с напроксеном и аспирином (Mukherjee D., 2001), послужили причиной наложения запрета на дальнейшее медицинское применение препарата во всех странах мира (Topol E.J., 2004), в том числе и в России.

В отличие от рофекоксиба другие доступные в настоящее время селективные ингибиторы ЦОГ2, прежде всего, целекоксиб (Целебрекс®) не продемонстрировали значимых различий по частоте развития сердечно-сосудистых осложнений в сравнении с ибупрофеном и диклофенаком, что подтверждено в ходе масштабного многоцентрового исследования CLASS trial, проводившегося с участием 8 059 пациентов с артритом, а также двух других менее крупных клинических исследований (примерно 1 000 пациентов в каждом) (FitzGerald G.A., Patrono C., 2001) (FitzGerald G.A., 2003) (FitzGerald G.A., 2004).

Peterson K. и соавт. (Peterson K., 2010) установили, что целекоксиб достоверно не ассоциируется с риском сердечно-сосудистых событий. Кроме того, согласно данным выше упомянутого мета-анализа McGettigan P. и Henry D. (McGettigan P., Henry D., 2006) в сравнении с рофекоксибом, для которого относительный сердечно-сосудистый риск варьирует в зависимости от дозы в пределах 1,33-2,19, применение целекоксиба не обусловливает повышение риска сосудистой окклюзии (ОР составляет 1,14). В то же время, для сравнения, широко назначаемый НПВС диклофенак ассоциируется с более высоким риском (ОР 1,40).

Все эти данные позволяют сделать вывод относительно того, что целекоксиб в отличие от своего «конкурента» рофекоксиба, не приводит к значительному повышению риска сердечно-сосудистых осложнений, и даже, более того, обладает благоприятным профилем безопасности в сравнении с другими широко применяемыми НПВС. Между тем, представленные данные позволяют всерьез задуматься относительно дальнейшей судьбы «старых» НПВС. Диклофенак в дозах, нередко применяемых пациентами самостоятельно, то есть без предписания врача, достоверно увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений.

Индометацин – один из «старых» НПВС, с учетом высокой сердечно-сосудистой токсичности вызывает сомнения относительно безопасности его применения в рамках длительного лечения пациентов, в частности с хроническими болями в спине (McGettigan P., Henry D., 2006).

В ходе анализа результатов 38 плацебо-контролируемых исследований Gøtzsche Р.С. обнаружил достоверную корреляцию между приемом НПВС и увеличением АД у пациентов в среднем на 5 мм рт. ст. (1,2-8,7 мм рт. ст.) (Gøtzsche Р.С., 2000).

Выводы, сформулированные Gøtzsche Р.С. на основании результатов мета-анализа эффективности НПВС в отношении пациентов с ревматоидным артритом, остеоартритом и острыми скелетно-мышечными синдромами, в определенной степени могут иметь значение для оценки безопасности НПВС в терапии пациентов с хроническими болями в спине. Так, к примеру, в рамках 100 рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований (n=12 853) отмечалось достоверное увеличение риска кровотечений (геморрагий) (Абсолютный риск (АР) для НПВС против плацебо составил 0,7%).

В 40 клинических исследованиях проводилась оценка эффектов ацетилсалициловой кислоты (n=22 234) в течение в среднем 1 года. В этих исследованиях сообщалось об увеличении риска массивных геморрагий (АР 0,6%) в сравнении с плацебо (Gøtzsche Р.С., 2000). Gøtzsche Р.С. обращает внимание, что все нежелательные эффекты, отмечавшиеся на фоне приема НПВС добровольцами рандомизированных исследований, носили четко дозозависимый характер, то есть их интенсивность увеличивалась параллельно с увеличением дозы препарата (Gøtzsche Р.С., 2000).

Adams K. и соавт. с целью сравнить эффективность и безопасность НПВС в условиях их длительного применения в сравнении с фармакотерапией «по требованию», провели систематической обзор 1 410 статей, найденных с помощью Medline, Embase и 73 статей - Cochrane Central  за период 2008-2009 гг. Так, частота отмечавших нежелательных явлений у пациентов, получавших длительное лечение НПВС, имела тенденцию к увеличению, однако значения относительного риска нежелательных явлений в обеих группах, в частности гипертензии, абдоминальной боли, диареи, диспепсии и депрессии значимо не отличались между группами пациентов, за исключением депрессии (Adams K, 2012).

Согласно данным мета-анализа Koes B.W. и соавт. в большинстве проанализированных ими исследований (Таблица 11) с участием пациентов с хроническими болями в спине сообщалось о нежелательных явлениях, ассоциировавшихся с приемом НПВС, частота которых в зависимости от исследования варьировала от 0-30%. Нежелательные явления носили мягкий или умеренный характер и выражались в виде абдоминальной боли, диареи, отека, сухости во рту, кожных высыпаний, головных болей, головокружении, утомляемости и др. Авторам не удалось выявить четких различий по частоте и тяжести отмечавшихся нежелательных явлений в различных исследованиях, а также их четкой ассоциации с приемом того или иного препарата НПВС (Koes B.W., 1997).

Peterson K. и соавт. (Peterson K., 2010) установили, что в сравнении с НПВС для приема внутрь, препараты для локального применения не оказывают ульцерогенного действия, но нередко ассоциируются с сухостью участков кожи, на которые производились аппликации препарата. Причем локальные реакции в месте нанесения НПВС, иногда требующие прекращения лечения, наиболее часто ассоциируются с применением диклофенака в форме 1,5% раствора для местного применения в сравнении с диклофенаком в форме 1% геля или плацебо (Peterson K., 2010).

В ходе применения препаратов НПВС местно примерно у 3% участников клинических исследований отмечалось увеличение частоты локальных нежелательных явлений, носивших незначительный и проходящий характер (Gøtzsche Р.С., 2000).

НПВС и беременность/лактация. Adams K. и соавт. провели мета-анализ 3 974 статей и абстрактов, опубликованных за период до 2008 г. с целью оценить потенциальные эффекты различных НПВС в период беременности и лактации у пациенток с воспалительным артритом. Так, исследователям удалось идентифицировать только 2 клинических исследования, в рамках которого проводилась оценка потенциальных рисков анальгетической терапии НПВС в исследуемой популяции.

Всего в массиве проанализированных публикаций выявлено 204 случая мальформаций у новорожденных, подвергавшихся воздействию НПВС (относительны риск 1,04) в период беременности матери, а также несколько случаев дефектов в сердце новорожденных (относительный риск 1,18). Причем не было выявлено корреляции между отмечавшимися нежелательными явлениями и специфичностью НПВС. Adams K. и соавт. зафиксировали 6 случаев развития рото-лицевой расщелины, 5 из которых ассоциировались с приемом напроксена и 1 – ибупрофена. Таким образом, по результатам проведенного анализа было сделано заключение относительно наличия потенциального риска развития сердечных дефектов у новорожденных на фоне приема НПВС женщинами в период третьего триместра беременности (Adams K., 2012).

Относительно эффектов НПВС на лактацию и здоровье новорожденных на фоне их приема матерью в период грудного вскармливания Adams K. и соавт. сведений не выявлено (Adams K., 2012).

‹‹  Предыдущая    Следующая  ››

Автор материала: Булгакова Яна Сергеевна, кандидат биологических наук, ООО Сайнсфайлз

Также стоит почитать: