Безопасность ацетаминофена в терапии хронических болей в спине и других заболеваний

В процессе подготовки настоящего обзора научно-обоснованных данных относительно безопасности/небезопасности ацетаминофена в популяции пациентов с хроническими болями в спине найти не удалось. В связи с этим далее приводятся сведения, полученные в рамках некоторых клинических исследований, а также данные клинических сообщений, в которых препараты на основе ацетаминофена применялись с целью анальгетической терапии пациентов с иными острыми или хроническими состояниями/заболеваниями.

Ацетаминофен относится к категории ЛС с исключительно благоприятным профилем безопасности как в отношении детей, так и взрослых и пожилых пациентов при условии применения его в рекомендованных режимах (Dart R.C., Kuffner E.K., 2001). Так, максимальная суточная доза ацетаминофена составляет 4,0 (грамм) в день.

Отсутствие ассоциации между развитием желудочно-кишечных осложнений, в частности кровотечений на фоне приема ацетаминофена подтверждено еще более 20 лет назад (Brook R.D., 2000) и дополнительно установлено в ряде относительно недавно проводившихся клинических исследований (Levy M., 1988) (Laporte J.R., 1991) (Blot W.J., McLaughlin J.K., 2000) (Lewis S.C., 2002) (Lanas A., 2003). К примеру, основываясь на результатах исследований типа «случай-контроль» применение ацетилсалициловой кислоты (аспирина) ассоциируется с увеличением риска желудочно-кишечных кровотечений у пациентов почти в 15 раз (Levy M., 1988), в то время, как для ацетаминофена в многоцентровом, исследовании типа «случай-контроль» с участием 875 госпитализированных пациентов и 2 682 пациентов в группе контроля не было отмечено ни одного случая желудочно-кишечных кровотечений. Причем диклофенак, ацетилсалициловая кислота, индометацин, напроксен и пироксикам в зависимости от препарата увеличивали риск желудочно-кишечного кровотечений в 4,9-16,1 раз. Эти результаты были схожими в группе пациентов с кровотечениями в верхних отделах ЖКТ в истории болезни (Laporte J.R., 1991).

В одном исследовании типа «случай-контроль» проводилась оценка риска желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, получавших один из препаратов НПВС в сочетании с антигипертензивными ЛС (Lanas A., 2003). Так, в сравнении с пациентами группы контроля (n=2 231), не получавшими НПВС, отмечалось достоверное увеличение числа госпитализаций по поводу пептических повреждений слизистой ЖКТ (n=1 122) на фоне терапии НПВС, причем диклофенак, напроксен, ацетилсалициловая кислота, пироксикам и кеторолак увеличивали риск кровотечений в 5,1-56,7 раз, а прием ацетаминофена ассоциировался в редукцией риска этого осложнения на 40%.

В ряде клинических исследований, в том числе с участием пациентов с остеоартритом было убедительно показано, что в отличие от НПВС ацетаминофен не оказывает значимого влияния на базальные уровни АД у пациентов с гипертензией. В четырех рандомизированных, плацебо-контролируемых, перекрестных исследованиях с участием пациентов с гипертензией, получавших антигипертензивную терапию, индометацин ассоциировался с увеличением АД, в то время как ацетаминофен, а также напроксен, сулиндак и ацетилсалициловая кислота нет. Причем концентрация в плазме крови почечного гормона ренина не изменялась на фоне приема ацетилсалициловой кислоты и ацетаминофена, но редуцировалась на 50-60% на фоне индометацина, сулиндака, напроксена, а также на фоне приема в полной терапевтической дозе ацетилсалициловой кислоты (Chalmers J.P., 1984).

В другом рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах оценивались эффекты ибупрофена и ацетаминофена у пациентов с гипертензией, получавших два или более антигипертензивных ЛС, не было отмечено статистически достоверного изменения систолического и/или диастолического АД как при лежании пациента, так и при сидении после приема ацетаминофена. При этом наоборот, ибупрофен индуцировал увеличение АД в сравнении с плацебо и достоверно увеличивал диастолическое АД у пациентов при любом положении тела (р≤0,0169) (Radack K.L., 1987).

В целом серьезные нежелательные явления, обусловленные приемом препаратов ацетаминофена крайне редки (Dart R.C., Kuffner E., 2003). В литературе за более чем 40-летний период описаны лишь несколько клинических случаев развития опасных осложнений со стороны печени (гепатотоксичность) у пациентов, получавших анальгетик в терапевтических дозах (Dart R.C., Kuffner E., 2003), что указывает на его потенциальную опасность для некоторых групп пациентов, прежде всего, для лиц с теми или иными дисфункциями печени, а также для лиц, намеренно или непреднамеренно принимающих ацетаминофен в заведомо избыточных дозах (Hydzik P., 2004).

Некоторые пациенты могут испытывать потенциально высокий риск развития повреждения гепатоцитов, даже в случаях терапии стандартными терапевтическими дозами ацетаминофена. Так, Jickling G. и соавт. (Jickling G., Heino A., Ahmed S.N., 2009) описали случай острой печеночной и почечной недостаточности после приема ацетаминофена в дозе менее 2,5 г у 34-летнего мужчины, получавшего лечение карбамазепином по поводу парциальных судорог (эпилепсии). Этот случай показывает, что хронический прием ацетаминофена на фоне терапии карбамазепином должен проводиться при условии тщательного мониторинга функций печени.

В литературе описаны 4 случая острой печеночной недостаточности, некоторые из которых закончились фатально (Johnson G.K., 1977) (Bonkowsky H.L., 1978) (Bonkovsky H.L. Kane R.E., 1994) (Kwan D., 1995), в которых пациенты получали ацетаминофен в дозе ≤4 г/день в течение 13 мес. В двух из этих случаев пациенты демонстрировали симптомы и признаки инфекционного гепатита, в одном случае – врожденной патологии почек, в другом случае – сердечно-легочной и почечной недостаточности. Однако, учитывая методологическую и этическую проблемы, связанные с проведением исследований для подтверждения наличия ассоциации между приемом ацетаминофена и риском развития упомянутых клинических осложнений, вероятно, можно заключить, что в рекомендованной дозе ацетаминофен ассоциируется лишь с крайне незначительным риском гепатотоксичности (Garcia Rodriguez L.A., Hernandez-Diaz S., 2003) (Johnson J., Weinryb J., 2006).

Передозировка, обусловленная намеренным или непреднамеренным приемом сверхтерапевтических доз анальгетика, четко коррелирует с явлениями острой гепатотоксичности, прежде всего, в условиях сопутствующего приема алкоголя (Dart R.C., 2001). Поэтому критически важно осуществлять прием анальгетика в количествах, не превышающих максимальные суточные дозы, и избегать приема алкоголь-содержащих напитков. Хотя, обращаясь к вопросу научной доказательности, рекомендации относительно сопутствующего приема алкоголя противоречивы.

Так, существует гипотеза, что алкоголь вмешивается в метаболизм анальгетика посредством активации печеночных ферментов, участвующих в его обезвреживании (Dart R.C., Kuffner E.K., 2001). В то же время, в ряде систематических обзоров результатов проспективных исследований было показано, что прием ацетаминофена в терапевтических дозах не ассоциируется с повреждением печени у пациентов, страдающих алкоголизмом (Dart R.C., 2000) (Kuffner E.K., 2001).

Согласно данным Blakely P. и McDonald B.R. (Blakely P., McDonald B.R., 1995) примерно 2% всех отравлений и 10% случаев тяжелых отравлений, вызванных приемом ацетаминофена, ассоциируются острой почечной недостаточностью. В случае приема анальгетика в терапевтических дозах могут развиваться явления почечной токсичности (нефротоксичности) у пациентов с недостаточностью в организме глутатиона (антиоксиданта), в частности на фоне приема алкоголя и чрезмерного голодания, а также приема препаратов, стимулирующих активность ферментов печени (цитохромов Р450), например, фенобарбитала и антиконвульсантов.

Ацетаминофен-индуцированная острая почечная недостаточность сопровождается острым некрозом почечных канальцев, которая может развиваться самостоятельно (изолированно) или в сочетании с некрозом печени. Азотемия, как правило, обратима, однако она может усугубляться за 7-10 дней до восстановления нормальной почечной функции. В некоторых случаях острая почечная недостаточность, особенно в сочетании с печеночной энцефалопатией может потребовать проведения диализа.

Hengy B. и соавт. описали 3 случая развития острой почечной недостаточности на фоне передозировки ацетаминофеном (доза 19-32 г). Во всех случаях симптомы интоксикации сопровождались также острой печеночной недостаточностью, потребовавшей проведение гемодиализа. При этом восстановление функции печени на фоне детоксикационной терапии отмечалось в течение 4-9 дней, в то время как восстановление функций почек значительно позднее, через 10-20 дней после интоксикации. Причины острой ренальной недостаточности на фоне приема анальгетика достоверно неизвестны, вероятно, по этой причине до сих пор не существует специфических методов ее фармакотерапии (антидотов) (Hengy B., 2009).

Ацетаминофен и беременность/лактация. Ацетаминофен относится к числу немногочисленных ЛС, которые могут применяться в период беременности с целью купирования болевых синдромов различной этиологии (Black R.A., Hill D.A., 2003). Широкое применение ацетаминофена в период беременности ассоциируется с эквивалентным для общей популяции риском развития гепато- и нефротоксичности (Collins E., 1981).

Данные, полученные в ряде клинических исследований с участием женщин, забеременевших в процессе их участия в качестве субъектов исследования, не подтвердили наличие у ацетаминофена тератогенного потенциала. Так, согласно известной классификации FDA Classification of Drug Safety During Pregnancy, предложенной с целью стандартизированной систематизации ЛС, которые могут в той или иной степени быть опасны для матери и/или плода, ацетаминофен относится к категории В, включающей вещества, нежелательные эффекты которых на репродуктивные функции не подтверждены в исследованиях на лабораторных животных и в ходе клинических исследований с участием женщин в период I триместра беременности, а также вещества для которых не доказана токсичность в III триместре беременности (Briggs G.G., Freeman R.K., Yaffe S.J., et al., 1988). Для сравнения, к примеру НПВС (ибупрофен, кетопрофен, напроксен и др.) относятся к категории В веществ, прием которых возможен только в период I-II триместров, но не рекомендован в период III триместра по причине наличия позитивных доказательств наличия фетального риска (категория D).

Согласно некоторым данным, полученным в ряде исследований с участием женщин, получавших терапию ацетаминофеном в период грудного вскармливания, анальгетик может подвергаться экскреции (выведению) с грудным молоком, и, следовательно, обнаруживаться в крови новорожденных (примерно 3,6%). Однако в ходе наблюдений у новорожденных не было выявлено хоть сколько-нибудь значимых нежелательных явлений (Berlin C.M. Jr., 1980) (Bitzén P.O., 1981) (Notarianni L.J., 1987) (Matheson I., 1985) (Ito S., 1993). Между тем, Nadal-Amat J. и Verd S. (Verd S., Nadal-Amat J., 2011) и Bakkeheim E. и соавт. (Bakkeheim E., 2011), основываясь на их клинических наблюдениях, выдвинули предположение относительно того, что прием ацетаминофена женщинами в период грудного вскармливания может становиться фактором риска развития бронхиальной астмы и появления свистящего дыхания у новорожденных.

‹‹  Предыдущая    Следующая  ››

Автор материала: Булгакова Яна Сергеевна, кандидат биологических наук, ООО Сайнсфайлз

Также стоит почитать: