Синтетические DMARD
Синтетические, или традиционные, DMARD представляют собой разнородную по химическому составу и механизмам действия группу. В качестве DMARD применяются препараты золота, цитотоксические ЛС – метотрексат, циклофосфамид и др.), антималярийные (хлорохин) и антибактериальные (миноциклин) средства и др. За несколько десятилетий ревматология пережила периоды особого интереса к тому или иному препарату, например D-пеницилламину или циклоспорину А, который на определенное время выдвигался на первый план.
В итоге внутри группы синтетических DMARD на основании клинического опыта сложилась своеобразная иерархия:
- метотрексат — «золотой стандарт», препарат первого ряда, который должен назначаться большинству пациентов;
- лефлуномид и сульфасалазин — DMARD, которые могут считаться «препаратами II линии терапии» взамен метотрексату в случае его непереносимости или неэффективности;
- все остальные DMARD, которым остается место препаратов «III линии терапии» или компонентов относительно редких комбинированных схем лечения.
На последнем конгрессе Европейской противоревматической лиги (DMARD) в г. Копенгагене обсуждался вопрос о том, что сейчас роль этих последних («всех остальных») DMARD существенно уменьшилась и их применение ограничивается группой пациентов с множественной лекарственной резистентностью, а также непереносимостью средств биологической терапии или противопоказаниями к ним. В связи с этим вопрос о том, какую нишу в терапии РА сейчас занимает тот или иной традиционный DMARD, по-прежнему остается не решенным (Лучихина Е.Л., 2009).
Биологические препараты. Как подробно обсуждалось выше, в основе патогенеза РА может лежать сложное сочетание генетически детерминированных и приобретенных дефектов («дисбаланс») иммунорегуляторных механизмов, ограничивающих патологическую активацию иммунной системы в ответ на потенциально патогенные факторы внешней среды. Особое значение в этом «иммунологическом концерте» уделяется провоспалительным цитокинам — фактору некроза опухоли (TNF-?), IL-6, а также IL-12, IL-23, IL-17 и др., участвующим в развитии хронического воспаления, приводящего к деструкции суставов и других органов и систем. Фундаментальное значение в патогенезе иммуновоспалительных ревматических заболеваний играют дефекты В-клеточной толерантности, которые приводят к синтезу аутоантител, поддерживающих воспаление и деструкцию тканей организма человека, и способствуют нарушению Т-клеточного иммунного ответа. Все это вместе взятое делает провоспалительные цитокины и В- и Т-клетки перспективными терапевтическими мишенями для лечения аутоиммунных ревматических заболеваний.
С учетом существенного прогресса в понимании патогенеза аутоиммунных заболеваний, в том числе и РА для лечения этих заболеваний в начале XXI в. разработано более 10 инновационных генно-инженерных биологических препаратов — моноклональных антител и рекомбинантных белков, ингибирующих активность (антагонистов) важнейших провоспалительных цитокинов — TNF-?, IL-6, IL-1, IL-17, IL-12/23, а также патологическую активацию Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов, многие из которых успешно применяются в клинической практике во всем мире, в том числе в России (Насонов Е.Л., 2014).
Современная концепция лечения пациентов с РА «treat-to-target», то есть «лечение до достижения цели»42 предполагает раннее начало терапии, достижение ремиссии и постоянную коррекцию базисной терапии в случае сохранения активности заболевания. Почти у 25% пациентов РА характеризуется тяжелым течением, наличием факторов неблагоприятного прогноза и неуклонным прогрессированием. Такие пациенты нуждаются в наиболее активной терапии, вероятнее всего в виде комбинации стандартных базисных DMARD и биологических средств (Марусенко И.М., 2013).
Терапия генно-инженерными биологическими препаратами за последние несколько лет стала важнейшей частью стратегии медикаментозного лечения больных РА, недостаточно отвечающих на стандартные базисные препараты DMARD (Лучихина Е.Л., 2014).
Перечень и основные характеристики биологических (генно-инженерных) ЛС, одобренных в настоящее время для терапии пациентов с РА представлены далее ниже (Таблица 22).
Таблица 22. Перечень и основные характеристики биологических (генно-инженерных) препаратов, одобренных для терапии пациентов с ревматоидным артритом (VivarN., VanVollenhovenR.F., 2014) (ContiF, 2013) (Государственный Реестр лекарственных средств (ГРЛС) РФ) (GreeneR.J., HarrisN.D., 2008) (FiresteinG.S., 2008) (GabayC, 2014) (ScherJU, 2013) (HochbergM.C., Rheumatoidarthritis, 2009) (HochbergM.C., Rheumatology, 2011)
Лекарственное средство |
Торговое наименование |
Структура |
Механизм действия (мишень) |
Нежелательные явления |
Антагонисты TNF |
||||
Этанерцепт |
Энбрел® (Пфайзер Инк, США)43 |
Фузионный протеин, включающий рецептор TNF-? (типа 2) человека и константный конечный регион IgG1 |
Связывают растворимую и мембраносвязанную формы TNF-?, тем самым блокирует (нейтрализует) их биологические (провоспалительные) эффекты) |
Очень часто – инфекции, в т.ч. серьезные инфекции (пневмония, флегмона, сепсис), оппортунистические инфекции; гематологические осложнения (тромбоцитопения, анемия и др.), апластическая анемия, аллергические реакции, образование аутоантител; интерстициальные заболевания легких (включая пневмонит и фиброз легких); повышение активности печеночных ферментов, аутоиммунный гепатит. часто – зуд, крапивница, сыпь, псориаз (включая дебют заболевания и пустулезное поражение, в основном, подошв и ладоней). Редко: синдром Стивенса Джонсона, мультиформная эритема; волчаночноподобный синдром. Очень часто - местные реакции после инъекций; часто – лихорадка; ухудшение течения застойной сердечной недостаточности (ЗСН) |
Цертолизумаба пэгол |
Симзия® (ЮСБ Фарма С.А., Бельгия)44 |
Пегилированный Fab-фрагмент человеческого (гуманизированного) моноклонального антитела IgG1 |
Наиболее серьезными побочными реакциями были инфекции, онкологические заболевания и сердечная недостаточность. В контролируемых исследованиях наиболее часто отмечались инфекции верхних дыхательных путей (18%), кожные высыпания (9%), инфекции мочевыделительной системы (8%), инфекций и инвазии (15,5%), а также васкулиты, СКВ, повышение АД, СН, ИБС, аритмии и др. |
|
Адалимумаб |
Хумира® (Эббот Лэбораториз Лимитед, Великобритания)45 |
Человеческое моноклональное антитело IgG1 |
Головная боль, головокружение, парестезии, обморок, невралгия, тремор, нейропатия, депрессия, тревожные расстройства; конъюнктивит, блефарит; боль, покраснение, сухость глаз; отек век, глаукома; боль, заложенность, шум в ушах; извращение вкуса; повышение АД, «приливы», гематома, тахикардия, сердцебиение; одышка, бронхоспазм, дисфония, отек верхних дыхательных путей; тошнота, боль в животе, диарея, диспепсия, изъязвление слизистой оболочки полости рта; рвота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, везикулезная сыпь в ротовой полости, зубная боль, сухость во рту, гингивит, изъязвление языка, стоматит (в т.ч. афтозный); анемия, лимфопения; нейтропения, тромбоцитопения; гипергликемия, повышение или снижение массы тела; сыпь (в т.ч. эритематозная и зудящая), кожный зуд, алопеция; псориаз, крапивница, экхимозы, пурпура, угри, изъязвления кожи, ангионевротический отек, изменение ногтевой пластины, фотосенсибилизация, ревматоидные узелки; боль, отек, покраснение, зуд в месте инъекции |
|
Инфликсимаб |
Ремикейд® (Сентокор Б.В., Нидерланды)46 |
Химерное моноклональное антитело (IgG1) мыши и человека |
Головная боль, головокружение, усталость; обострение демиелинизирующего заболевания (в т.ч. рассеянного склероза); конъюнктивит, кератит, эндофтальмит, синдром Гийена-Барре: усугубление СН, сердцебиение, аритмия, брадикардия, приливы, петехии, экхимоз/гематома, снижение или повышение АД, ишемия периферических тканей, тромбофлебит, анемия, лейко-, лимфо-, нейтро-, тромбоцитопения, лимфоцитоз, лимфаденопатия; гемолитическая анемия, идиопатическая или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура; инфекции верхних и нижних дыхательных путей (в т.ч. бронхит, пневмония), интерстициальные заболевания легких, в т.ч. быстро прогрессирующие (фиброз легких, пневмонит); тошнота, диарея, диспепсия, повышение активности печеночных трансаминаз; нарушение функции печени; желудочно-кишечное кровотечение, стеноз кишечника, гепатит; аутоиммунный гепатит, желтуха; инфекции мочевыводящих путей; гиперкератоз, нарушение пигментации кожи, цианоз, грибковый дерматит, псориаз, включая впервые возникший и пустулезный, аллергические реакции, волчаночноподобный синдром; васкулит; инфекционные и паразитарные заболевания (в т.ч. грипп, герпетическая инфекция) |
|
Голимумаб |
Симпони® (Сентокор Б.В., Нидерланды)47 |
Человеческое моноклональное антитело (IgG1) мыши и человека |
Инфекции верхних дыхательных путей - наиболее часто регистрируемые в ходе контролируемых исследований 3 фазы побочные эффекты. Среди серьезных неблагоприятных побочных реакций наблюдались случаи тяжелых инфекций (включая сепсис, пневмонию, туберкулез, инвазивные грибковые и оппортунистические инфекции), демиелинизирующие заболевания, лимфома, реактивация вирусного гепатита В, ХСН, аутоиммунные заболевания (волчаночноподобный синдром) и гематологические нарушения |
|
Антагонисты IL-1 |
||||
Анакинра (или рекомбинантный рецепторный антагонист интерлейкина-1 человека) |
Кинерет® (Swedish Orphan Biovitrum, Швеция)48 |
Негликозилированная версия рецептора IL-1 (типа 1) человека |
Связываются с IL-1 и нейтрализуют его провоспалительные эффекты |
Подробно с перечнем потенциальных нежелательных явлений препарата можно ознакомиться по ссылке (http://www.drugs.com) |
Рилонацепт (или IL-1 Trap) |
Arcalyst® (RegeneronPharmaceuticals, США)49 |
Димерный фузионный протеин, включающий лиганд-связывающий домен IL-1-рецептора и его вспомогательный компонент (IL-1 receptoraccessoryprotein (IL-1RAcP), присоединенные к Fc-фрагменту человеческого IgG1 |
Подробно с перечнем потенциальных нежелательных явлений препарата можно ознакомиться по ссылке (http://www.drugs.com) |
|
Антагонисты IL-6 |
||||
Тоцилизумаб |
Актемра® (Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария)50 |
Человеческое (гуманизированное) моноклональное антитело против рецепторов к IL-6 |
Связывается с растворимой и мембранной формами IL-6-рецепторов и нейтрализует провоспалительные эффекты цитокина IL-6 |
Инфекции верхних дыхательных путей (флегмона, инфекции, вызванные Herpes simplex 1 типа и Herpes zoster; боли в животе, язвы ротовой полости; гастрит, стоматит, язва желудка; сыпь, зуд, крапивница; часто - головная боль, головокружение; часто - повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто - повышение общего билирубина; повышение АД; лейкопения, нейтропения; гиперхолестеринемия, увеличение массы тела; кашель, одышка; конъюнктивит; нефролитиаз; гипотиреоз, а также периферические отеки, реакции гиперчувствительности |
Блокада ко-стимулирующих сигналов (подавление Т-клеток) |
||||
Абатацепт |
Оренсия® (Бристол-Майерс Сквибб Компани, США)51 |
Фузионный протеин, включающий Fc-фрагмент IgG1 и экстраклеточный домен (фрагмент) CTLA4 |
|
Головная боль, инфекция ВДП и НДП, назофарингит; тошнота; инфекции мочевыводящих путей, инфекции, вызванные Herpes simplex, инфекции стоматологические инфекции, инфицированные язвы кожи, онихомикоз; депрессия, тревога, головокружение, парестезия; тромбоцитопения, лейкопения; конъюнктивит, снижение остроты зрения, вертиго; тахикардия, брадикардия, пальпитация, артериальная гипертензия, приливы, артериальная гипотензия, ощущение жара; кашель; у пациентов с ХОБЛ - обострение ХОБЛ, одышка, бронхит; боли в животе, диарея, тошнота, диспепсия, гастрит, язвенные поражения полости рта, афтозный стоматит, отклонения показателей функциональных тестов печени; сыпь (дерматит), тенденция к появлению синяков, алопеция; артралгия, боль в конечностях; аменорея, а также слабость, астения, гриппоподобные реакции, увеличение массы тела; аллергические реакции. Наиболее частые побочные эффекты, которые приводили к необходимости прерывания или отмены терапии, были обусловлены инфекцией |
Белатацепт |
Нулоджикс® (ООО «Бристол-Майерс Сквибб», США, Франция)52 |
Фузионный протеин, включающий Fc-фрагмент человеческого IgG1 и экстраклеточный домен (фрагмент) CTLA453 |
Посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание (ПТЛЗ), (преимущественно ЦНС), немеланомный рак кожи, др. злокачественные заболевания; инфекции; диарея, запор, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит; анемия, лейкопения, нейтропения; инфекции мочевыводящих путей, гематурия, протеинурия, дизурия, некроз почечных канальцев, повышение содержания креатинина в сыворотке; недержание мочи, гидронефроз; артериальная гипертензия или гипотензия; гематома, лимфоцеле, фибрилляция предсердий; кашель; инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, бронхит, одышка; головная боль, головокружение, тремор, тревога, бессонница; гипокалиемия, гиперкалиемия, сахарный диабет, гипофосфатемия, дислипидемия, гипергликемия, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гипомагниемия, гиперурикемия; артралгия, боль в спине, мышечно-скелетная боль; акне, алопеция, гипергидроз; возможно образование антител к белатацепту, в т.ч. нейтрализующих (клиническое значение не определено); синдром Гийенна-Барре; нарушение функции трансплантата; хроническая нефропатия, связанная с аллотрансплантатом, осложнения со стороны пересаженной почки, включая расхождение краев раны, тромбоз артериовенозной фистулы; периферические отеки; инфузионные реакции |
|
Ингибирование функций В-клеток |
||||
Ритуксимаб |
Мабтера® (Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария)54, Ритуксимаб (ЗАО «БИОКАД», Россия)55 |
Химерное моноклональное антитело (мыши и человека) против рецепторов CD20, локализованных на В-лимфоцитах |
Связываясь с этими рецепторами ритуксимаб подавляет функции В-лимфоцитов |
Тошнота, рвота, диарея, диспепсия, анорексия, боли в животе, нарушение вкусовых ощущений; в единичных случаях - небольшое транзиторное повышение показателей функциональных печеночных проб; слабость, головная боль, головокружение, тревога, депрессия, парестезии, гиперестезии, возбуждение, бессонница, нервозность, сонливость, неврит, нарушения слезоотделения, боли в ушах; транзиторная артериальная гипотензия или гипертензия, брадикардия, тахикардия, ортостатическая гипотензия, вазодилатация, приливы, аритмия, обострение имевшихся раньше заболеваний сердца (в т.ч. стенокардии, ХСН), периферические отеки, отеки лица; тяжелая тромбоцитопения, тяжелая нейтропения, тяжелая анемия, лейкопения, лимфаденопатия; гипергликемия, снижение массы тела, гипокальциемия, гиперкальциемия; артралгии, миалгии, боли в костях, боли в пояснице, боли в грудной клетке, боли в области шеи, мышечный гипертонус; редко - повышение активности КФК, спонтанные переломы; дизурия, гематурия, гиперурикемия; повышенное потоотделение (в т.ч. ночью), сухость кожи; аллергические реакции; возможны лихорадка и озноб (развиваются преимущественно при первой инфузии обычно в первые 2 ч), боли в месте локализации опухоли, общее недомогание, увеличение живота, боли в месте инфузии; редко - нарушения свертывания крови, увеличение частоты развития инфекционных заболеваний, рецидивы имевшихся ранее опухолей кожи |
‹‹ Предыдущая Следующая ››
Автор материала: Булгакова Яна Сергеевна, кандидат биологических наук, ООО Сайнсфайлз
Понравилась статья? Поделись с друзьями!
Также стоит почитать:
Загрузка...