Лекарственные средства для лечения ревматоидного артрита

Перечень и основные характеристики принципиальных заболевание-модифицирующих антиревматических ЛС представлены далее ниже (Таблица 21).

Таблица 21. Лекарственные средства, применяемые для терапии пациентов с ревматоидным артритом (в порядке их значимости) ([Noauthors], 2002) (FauciA.S., LangfordC.A., 2010) (FiresteinG.S., 2008) (ChanESL, CronsteinBN, 2013) (Государственный Реестр лекарственных средств (ГРЛС) РФ)

Лекарственное средство (МНН)	Торговые наименования	Механизм действия	Нежелательные эффекты (явления)
Заболевание-модифицирующие антиревматические средства (DMARD)³⁴
Метотрексат	Метотрексат, Зексат, Методжект®, Трексан	Метотрексат – структурный аналог фолиевой кислоты (витамина Вс), что обусловливает конкурентное ингибирование энзимов (в т.ч. дигидрофолатредуктазы), в которых она выступает в роли кофактора, в частности участвующих в синтезе пиримидиновых и пуриновых оснований, а также в делении (пролиферации) клеток. Метотрексат подавляет деление клеток, индуцирующих воспаление синовиальной оболочки (лимфоцитов)	Стоматит, тошнота, диарея, анорексия, головные боли, утомляемость. Токсичность в отношении ЖКТ зависит от дозы метотрексата (тошнота, рвота), диарея, снижение массы тела. Серьезные нежелательные явления возникают редко и ассоциируются с органными токсическими эффектами со стороны печени, легких и крови (лимфопения, лейкопения, мегалобластная анемия, тромбоцитопения, панцитопения); могут возникать олигоспермия, фиброз печени. Метотрексат абсолютно противопоказан в период грудного вскармливания и беременности (по причине тератогенности)
Лефлуномид	Ралеф, Лефлайд, Лефлуномид, Арава®, Элафра	Ингибирует митохондриальный фермент дигидрооротат-дегидрогеназу, участвующий в синтезе denovo пиримидиновых азотистых оснований, в частности уридинмонофосфата (rUMP³⁵), необходимого для синтеза ДНК и РНК. Подавление синтеза ДНК и РНК в конечном счете приводит к ингибированию репродукции быстро делящихся клеток, прежде всего, лимфоцитов. Кроме того, подавляет активацию и экспансию аутоиммунных лимфоцитов	Наиболее часто лефлуномид ассоциируется с осложнениями со стороны ЖКТ, в т.ч. с тошнотой, рвотой, абдоминальными болями и диспепсией. Кроме того, может увеличивать риск дыхательных инфекций, выпадения волос, повышения АД, сыпи, бронхита, головных болей, повышения активности печеночных ферментов, болей в спине, инфекций мочевыделительной системы, суставных болей и мн.др.
Сульфасалазин (или салазосульфамиридин)	Сульфасалазин, Сульфасалазин-ЕН	Представляет собой комплексное соединение, диссоциируемое в кишечнике (peros) с высвобождение двух фармакологически активных компонентов: 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК)³⁶, обладающей противовоспалительным действием, и сульфапиридина – производного сульфаниламида с противомикробным действием. Механизм действия, несмотря на десятилетия применения сульфасалазина, не известен. Предполагается, что образующийся в ходе гидролиза в кишечнике сульфапиридин, подвергается абсорбции в кровь и оказывает ряд иммуномодулирующих эффектов: подавляет пролиферацию Т-клеток и активность клеток NK, подавляет функции В-лимфоцитов (снижение продукции RF-фактора и др. Ig), подавляет активность макрофагов, подавляет синтез пуриновых и пиримидиновых оснований, посредством конкурентного ингибирования фолат-зависимых ферментов	На фоне приема сульфасалазина могут отмечаться: головная боль, головокружение, слабость, утомляемость, нарушение сна, галлюцинации, периферическая невропатия, атаксия, судороги, шум в ушах, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, диспептические явления: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, метеоризм, анорексия, примесь крови в фекалиях, лекарственный гепатит, панкреатит, нарушение функции почек, интерстициальный нефрит, преходящие олигоспермия и бесплодие, фотосенсибилизация и др.
Гидроксихлорохин	Гидроксихлорохин, Иммард, Плаквенил	Гидроксихлорохин отличается от хлорохина наличием гидроксильной группы в конце боковой цепи. В целом они обладают общим фармакокинетическим профилем и механизмом действия. Обладают высокой липофильностью, что обеспечивает их проникновение в цитоплазму различных клеток (через мембраны) и их последующее кумулирование в лизосомах с изменением рН в более щелочную сторону, что обусловливает ингибирование активности лизосомальных ферментов. Последнее в условиях воспаления и иммунных реакций приводит к замедлению хемотаксиса, фагоцитоза и продукции СРО³⁷. Кроме того, накопление в цитоплазматических везикул с повышением рН приводит к подавлению антиген-презентации, подавлению продукции IL-1, TNF-?, индукции апоптоза клеток воспаления	Ассоциируются с офтальмотоксичностью: нарушение остроты зрения, нарушение аккомодации, отек и помутнение роговицы, скотома, фотофобия; при длительном применении в высоких дозах — ретинопатия (в т.ч. с нарушением пигментации и дефектами полей зрения), атрофия зрительного нерва, кератопатия, дисфункция цилиарной мышцы. Со стороны ЖКТ могут возникать тошнота, рвота (редко), снижение аппетита, абдоминальная боль спастического характера, диарея, гепатотоксичность (нарушение функции печени, печеночная недостаточность); со стороны сердечно-сосудистой системы - кардиомиопатия, AV блокада, уменьшение сократимости миокарда, гипертрофия миокарда, апластическая анемия, нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия (у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы); при длительном применении в высоких дозах — миокардиодистрофия. Кроме того могут отмечаться кожная сыпь (в т.ч. буллезная и генерализованная пустулезная), зуд, нарушение пигментации кожи и слизистых оболочек, обесцвечивание волос, алопеция, фоточувствительность, синдром Стивенса-Джонсона, обострение псориаза (в т.ч. с лихорадкой и гиперлейкоцитозом). Гидроксихлорохин и хлорохин ассоциируются с риском лекарственных взаимодействий с рядом ЛС
Хлорохин	Делагил, Хлорохин
Заболевание-модифицирующие антиревматические средства (DMARD) II линии терапии (резервные)³⁸
Азатиоприн	Азатиоприн	Азатиоприн является пролекарством. При поступлении в организм метаболизируется с образованием активного метаболита (медленно) 6-меркаптопурина, являющегося антагонистом пурина, который, возможно, подобно метотрексату конкурентно ингибирует синтез пуриновых азотистых оснований, а также встраивается в ДНК и РНК в процессе их синтеза. Таким образом, угнетает пролиферацию клеток	Азатиоприн обладает высокой токсичностью, что ограничивает его широкое применение в клинической практике. Применяют в качестве средства второй линии терапии РА при неэффективности основных DMARD. Наиболее часто у пациентов отмечаются тошнота, рвота и диарея (особенно в начале лечения), а также реакции гиперчувствительности, головокружение, утомляемость, кожная сыпь. Токсичность в отношении печени ассоциируется с развитием холестаза, повышения активности трансаминаз. Может подавлять функции красного костного мозга с развитием анемии
Циклофосфамид	Ледоксина, Циклофосфан, Цитоксан, Эндоксан	Относится к классу алкилирующих агентов. Циклофосфамид индуцирует присоединение алкильных радикалов к молекуле ДНК, тем самым вмешиваясь в процессы репликации ДНК и пролиферации клеток	Очень токсичен и может ассоциироваться с серьезными и жизнеугрожающими состояниями, в том числе острой миелоидной лейкемией, карциномой мочевого пузыря, геморрагическим циститом и перманентным бесплодием. На фоне терапии циклофосфамидом могут отмечаться анорексия, стоматит, сухость во рту, тошнота, рвота, диарея, боль в желудке, желудочно-кишечные кровотечения, геморрагический колит, токсический гепатит, желтуха, астения, головные боли, а также кардиотоксчиность, миелодепрессия и прочие гематологические нежелательные явления
Циклоспорин (или циклоспорин А)	Сандиммун®Неорал®, Экорал®, Панимун Биорал, Циклопрен, Циклорал-ФС, Рестасис®, Циклоспорин	Циклоспорин связывается с цитозольными протеинами Т-клеток (в т.ч. циклофилин). В результате образуется комплекс, который подавляет кальциневрин, ответственный за активации синтеза цитокина IL-2 в Т-клетках, а также за активацию Т-клеточных рецепторов. Ингибирование продукции лимфокинов и выброса интерлейкинов приводит снижению активности Т-клеток (эффекторных)	Циклоспорин ассоциируется со значительной токсичностью, в частности может приводит к диарее, тошноте, рвоте,, развитию отеков, гипертензии, повышению систолического АД, диастолического АД, головных болей, парестезий, тремора, гингивальной гиперплазии, повышению уровня креатинина, нефропатий, вторичных инфекций (подавление иммунитета). Кроме того, циклоспорин ассоциируется с большим количеством лекарственных взаимодействий, которые могут становиться причиной повышения токсичности циклоспорина или параллельно применяемых ЛС
Препараты золота³⁹: Натрия ауротиомалат Ауранофин⁴⁰	Тауредон	Механизм действия препаратов золота, несмотря на длительную историю их применения, остается неизвестен, но согласно данным экспериментальных исследований, может ингибировать фагоцитарную активность макрофагов, пролиферацию фибробластов, продукцию RF-фактора, подавлять систему комплемента, продукцию провоспалительных цитокинов, а также активность ферментов, ответственных за деструкцию суставных тканей В целом препараты золота менее эффективны в сравнении с метотрексатом, сульфасалазином, лефлуномидом и др., в связи с чем используется как правило в комбинациях	Тахиаритмия, изменения ЭКГ по типу ишемии миокарда, кожная сыпь, головная боль, лихорадка, снижение АД, тошнота, боли в животе, стоматит, алопеция, протеинурия (редко нефротический синдром), нарушения функции печени, холестаз, нарушения гемопоэза (тромбоцитопении, лейкопении, анемии), фотосенсибилизация, дерматиты, кожный зуд. В целом терапия может ассоциироваться с развитием характерного синдрома, называемого хризиасом – перманентным отложением золота в коже (дерме), который может приводить к характерной пигментации кожи, острой почечной недостаточности, лейкопении, анемии
Пеницилламин (или D-пеницилламин)⁴¹	Купренил®	Пеницилламин не обладает ни противовоспалительным, ни иммуносупрессорным действием, в связи с чем механизм действия неясен	В целом пеницилламин обладает сходной эффективность с азатиоприном и препаратами золота для парентерального введения, однако существенно более токсичен. Терапия препаратом часто может ассоциироваться с подавлением функций красного костного мозга, нарушениями вкусового восприятия, анорексией, диареей, а также нефропатией, гепатотоксичностью, мембранозным гломерулонефритом, идиосинкразической апластической анемией, лекарственно обусловленной СКВ, токсической миопатией, аллергическими реакциями на пенициллин