Синтетические DMARD

Синтетические, или традиционные, DMARD представляют собой разнородную по химическому составу и механизмам действия группу. В качестве DMARD применяются препараты золота, цитотоксические ЛС – метотрексат, циклофосфамид и др.), антималярийные (хлорохин) и антибактериальные (миноциклин) средства и др. За несколько десятилетий ревматология пережила периоды особого интереса к тому или иному препарату, например D-пеницилламину или циклоспорину А, который на определенное время выдвигался на первый план.

В итоге внутри группы синтетических DMARD на основании клинического опыта сложилась своеобразная иерархия:

метотрексат — «золотой стандарт», препарат первого ряда, который должен назначаться большинству пациентов;
лефлуномид и сульфасалазин — DMARD, которые могут считаться «препаратами II линии терапии» взамен метотрексату в случае его непереносимости или неэффективности;
все остальные DMARD, которым остается место препаратов «III линии терапии» или компонентов относительно редких комбинированных схем лечения.

На последнем конгрессе Европейской противоревматической лиги (DMARD) в г. Копенгагене обсуждался вопрос о том, что сейчас роль этих последних («всех остальных») DMARD существенно уменьшилась и их применение ограничивается группой пациентов с множественной лекарственной резистентностью, а также непереносимостью средств биологической терапии или противопоказаниями к ним. В связи с этим вопрос о том, какую нишу в терапии РА сейчас занимает тот или иной традиционный DMARD, по-прежнему остается не решенным (Лучихина Е.Л., 2009).

Биологические препараты. Как подробно обсуждалось выше, в основе патогенеза РА может лежать сложное сочетание генетически детерминированных и приобретенных дефектов («дисбаланс») иммунорегуляторных механизмов, ограничивающих патологическую активацию иммунной системы в ответ на потенциально патогенные факторы внешней среды. Особое значение в этом «иммунологическом концерте» уделяется провоспалительным цитокинам — фактору некроза опухоли (TNF-?), IL-6, а также IL-12, IL-23, IL-17 и др., участвующим в развитии хронического воспаления, приводящего к деструкции суставов и других органов и систем. Фундаментальное значение в патогенезе иммуновоспалительных ревматических заболеваний играют дефекты В-клеточной толерантности, которые приводят к синтезу аутоантител, поддерживающих воспаление и деструкцию тканей организма человека, и способствуют нарушению Т-клеточного иммунного ответа. Все это вместе взятое делает провоспалительные цитокины и В- и Т-клетки перспективными терапевтическими мишенями для лечения аутоиммунных ревматических заболеваний.

С учетом существенного прогресса в понимании патогенеза аутоиммунных заболеваний, в том числе и РА для лечения этих заболеваний в начале XXI в. разработано более 10 инновационных генно-инженерных биологических препаратов — моноклональных антител и рекомбинантных белков, ингибирующих активность (антагонистов) важнейших провоспалительных цитокинов — TNF-?, IL-6, IL-1, IL-17, IL-12/23, а также патологическую активацию Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов, многие из которых успешно применяются в клинической практике во всем мире, в том числе в России (Насонов Е.Л., 2014).

Современная концепция лечения пациентов с РА «treat-to-target», то есть «лечение до достижения цели»⁴² предполагает раннее начало терапии, достижение ремиссии и постоянную коррекцию базисной терапии в случае сохранения активности заболевания. Почти у 25% пациентов РА характеризуется тяжелым течением, наличием факторов неблагоприятного прогноза и неуклонным прогрессированием. Такие пациенты нуждаются в наиболее активной терапии, вероятнее всего в виде комбинации стандартных базисных DMARD и биологических средств (Марусенко И.М., 2013).

Терапия генно-инженерными биологическими препаратами за последние несколько лет стала важнейшей частью стратегии медикаментозного лечения больных РА, недостаточно отвечающих на стандартные базисные препараты DMARD (Лучихина Е.Л., 2014).

Перечень и основные характеристики биологических (генно-инженерных) ЛС, одобренных в настоящее время для терапии пациентов с РА представлены далее ниже (Таблица 22).

Таблица 22. Перечень и основные характеристики биологических (генно-инженерных) препаратов, одобренных для терапии пациентов с ревматоидным артритом (VivarN., VanVollenhovenR.F., 2014) (ContiF, 2013) (Государственный Реестр лекарственных средств (ГРЛС) РФ) (GreeneR.J., HarrisN.D., 2008) (FiresteinG.S., 2008) (GabayC, 2014) (ScherJU, 2013) (HochbergM.C., Rheumatoidarthritis, 2009) (HochbergM.C., Rheumatology, 2011)

Лекарственное средство	Торговое наименование	Структура	Механизм действия (мишень)	Нежелательные явления
Антагонисты TNF
Этанерцепт	Энбрел® (Пфайзер Инк, США)⁴³	Фузионный протеин, включающий рецептор TNF-? (типа 2) человека и константный конечный регион IgG1	Связывают растворимую и мембраносвязанную формы TNF-?, тем самым блокирует (нейтрализует) их биологические (провоспалительные) эффекты)	Очень часто – инфекции, в т.ч. серьезные инфекции (пневмония, флегмона, сепсис), оппортунистические инфекции; гематологические осложнения (тромбоцитопения, анемия и др.), апластическая анемия, аллергические реакции, образование аутоантител; интерстициальные заболевания легких (включая пневмонит и фиброз легких); повышение активности печеночных ферментов, аутоиммунный гепатит. часто – зуд, крапивница, сыпь, псориаз (включая дебют заболевания и пустулезное поражение, в основном, подошв и ладоней). Редко: синдром Стивенса Джонсона, мультиформная эритема; волчаночноподобный синдром. Очень часто - местные реакции после инъекций; часто – лихорадка; ухудшение течения застойной сердечной недостаточности (ЗСН)
Цертолизумаба пэгол	Симзия® (ЮСБ Фарма С.А., Бельгия)⁴⁴	Пегилированный Fab-фрагмент человеческого (гуманизированного) моноклонального антитела IgG1		Наиболее серьезными побочными реакциями были инфекции, онкологические заболевания и сердечная недостаточность. В контролируемых исследованиях наиболее часто отмечались инфекции верхних дыхательных путей (18%), кожные высыпания (9%), инфекции мочевыделительной системы (8%), инфекций и инвазии (15,5%), а также васкулиты, СКВ, повышение АД, СН, ИБС, аритмии и др.
Адалимумаб	Хумира® (Эббот Лэбораториз Лимитед, Великобритания)⁴⁵	Человеческое моноклональное антитело IgG1		Головная боль, головокружение, парестезии, обморок, невралгия, тремор, нейропатия, депрессия, тревожные расстройства; конъюнктивит, блефарит; боль, покраснение, сухость глаз; отек век, глаукома; боль, заложенность, шум в ушах; извращение вкуса; повышение АД, «приливы», гематома, тахикардия, сердцебиение; одышка, бронхоспазм, дисфония, отек верхних дыхательных путей; тошнота, боль в животе, диарея, диспепсия, изъязвление слизистой оболочки полости рта; рвота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, везикулезная сыпь в ротовой полости, зубная боль, сухость во рту, гингивит, изъязвление языка, стоматит (в т.ч. афтозный); анемия, лимфопения; нейтропения, тромбоцитопения; гипергликемия, повышение или снижение массы тела; сыпь (в т.ч. эритематозная и зудящая), кожный зуд, алопеция; псориаз, крапивница, экхимозы, пурпура, угри, изъязвления кожи, ангионевротический отек, изменение ногтевой пластины, фотосенсибилизация, ревматоидные узелки; боль, отек, покраснение, зуд в месте инъекции
Инфликсимаб	Ремикейд® (Сентокор Б.В., Нидерланды)⁴⁶	Химерное моноклональное антитело (IgG1) мыши и человека		Головная боль, головокружение, усталость; обострение демиелинизирующего заболевания (в т.ч. рассеянного склероза); конъюнктивит, кератит, эндофтальмит, синдром Гийена-Барре: усугубление СН, сердцебиение, аритмия, брадикардия, приливы, петехии, экхимоз/гематома, снижение или повышение АД, ишемия периферических тканей, тромбофлебит, анемия, лейко-, лимфо-, нейтро-, тромбоцитопения, лимфоцитоз, лимфаденопатия; гемолитическая анемия, идиопатическая или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура; инфекции верхних и нижних дыхательных путей (в т.ч. бронхит, пневмония), интерстициальные заболевания легких, в т.ч. быстро прогрессирующие (фиброз легких, пневмонит); тошнота, диарея, диспепсия, повышение активности печеночных трансаминаз; нарушение функции печени; желудочно-кишечное кровотечение, стеноз кишечника, гепатит; аутоиммунный гепатит, желтуха; инфекции мочевыводящих путей; гиперкератоз, нарушение пигментации кожи, цианоз, грибковый дерматит, псориаз, включая впервые возникший и пустулезный, аллергические реакции, волчаночноподобный синдром; васкулит; инфекционные и паразитарные заболевания (в т.ч. грипп, герпетическая инфекция)
Голимумаб	Симпони® (Сентокор Б.В., Нидерланды)⁴⁷	Человеческое моноклональное антитело (IgG1) мыши и человека		Инфекции верхних дыхательных путей - наиболее часто регистрируемые в ходе контролируемых исследований 3 фазы побочные эффекты. Среди серьезных неблагоприятных побочных реакций наблюдались случаи тяжелых инфекций (включая сепсис, пневмонию, туберкулез, инвазивные грибковые и оппортунистические инфекции), демиелинизирующие заболевания, лимфома, реактивация вирусного гепатита В, ХСН, аутоиммунные заболевания (волчаночноподобный синдром) и гематологические нарушения
Антагонисты IL-1
Анакинра (или рекомбинантный рецепторный антагонист интерлейкина-1 человека)	Кинерет® (Swedish Orphan Biovitrum, Швеция)⁴⁸	Негликозилированная версия рецептора IL-1 (типа 1) человека	Связываются с IL-1 и нейтрализуют его провоспалительные эффекты	Подробно с перечнем потенциальных нежелательных явлений препарата можно ознакомиться по ссылке (http://www.drugs.com)
Рилонацепт (или IL-1 Trap)	Arcalyst® (RegeneronPharmaceuticals, США)⁴⁹	Димерный фузионный протеин, включающий лиганд-связывающий домен IL-1-рецептора и его вспомогательный компонент (IL-1 receptoraccessoryprotein (IL-1RAcP), присоединенные к Fc-фрагменту человеческого IgG1		Подробно с перечнем потенциальных нежелательных явлений препарата можно ознакомиться по ссылке (http://www.drugs.com)
Антагонисты IL-6
Тоцилизумаб	Актемра® (Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария)⁵⁰	Человеческое (гуманизированное) моноклональное антитело против рецепторов к IL-6	Связывается с растворимой и мембранной формами IL-6-рецепторов и нейтрализует провоспалительные эффекты цитокина IL-6	Инфекции верхних дыхательных путей (флегмона, инфекции, вызванные Herpes simplex 1 типа и Herpes zoster; боли в животе, язвы ротовой полости; гастрит, стоматит, язва желудка; сыпь, зуд, крапивница; часто - головная боль, головокружение; часто - повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто - повышение общего билирубина; повышение АД; лейкопения, нейтропения; гиперхолестеринемия, увеличение массы тела; кашель, одышка; конъюнктивит; нефролитиаз; гипотиреоз, а также периферические отеки, реакции гиперчувствительности
Блокада ко-стимулирующих сигналов (подавление Т-клеток)
Абатацепт	Оренсия® (Бристол-Майерс Сквибб Компани, США)⁵¹	Фузионный протеин, включающий Fc-фрагмент IgG1 и экстраклеточный домен (фрагмент) CTLA4		Головная боль, инфекция ВДП и НДП, назофарингит; тошнота; инфекции мочевыводящих путей, инфекции, вызванные Herpes simplex, инфекции стоматологические инфекции, инфицированные язвы кожи, онихомикоз; депрессия, тревога, головокружение, парестезия; тромбоцитопения, лейкопения; конъюнктивит, снижение остроты зрения, вертиго; тахикардия, брадикардия, пальпитация, артериальная гипертензия, приливы, артериальная гипотензия, ощущение жара; кашель; у пациентов с ХОБЛ - обострение ХОБЛ, одышка, бронхит; боли в животе, диарея, тошнота, диспепсия, гастрит, язвенные поражения полости рта, афтозный стоматит, отклонения показателей функциональных тестов печени; сыпь (дерматит), тенденция к появлению синяков, алопеция; артралгия, боль в конечностях; аменорея, а также слабость, астения, гриппоподобные реакции, увеличение массы тела; аллергические реакции. Наиболее частые побочные эффекты, которые приводили к необходимости прерывания или отмены терапии, были обусловлены инфекцией
Белатацепт	Нулоджикс® (ООО «Бристол-Майерс Сквибб», США, Франция)⁵²	Фузионный протеин, включающий Fc-фрагмент человеческого IgG1 и экстраклеточный домен (фрагмент) CTLA4⁵³		Посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание (ПТЛЗ), (преимущественно ЦНС), немеланомный рак кожи, др. злокачественные заболевания; инфекции; диарея, запор, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит; анемия, лейкопения, нейтропения; инфекции мочевыводящих путей, гематурия, протеинурия, дизурия, некроз почечных канальцев, повышение содержания креатинина в сыворотке; недержание мочи, гидронефроз; артериальная гипертензия или гипотензия; гематома, лимфоцеле, фибрилляция предсердий; кашель; инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, бронхит, одышка; головная боль, головокружение, тремор, тревога, бессонница; гипокалиемия, гиперкалиемия, сахарный диабет, гипофосфатемия, дислипидемия, гипергликемия, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гипомагниемия, гиперурикемия; артралгия, боль в спине, мышечно-скелетная боль; акне, алопеция, гипергидроз; возможно образование антител к белатацепту, в т.ч. нейтрализующих (клиническое значение не определено); синдром Гийенна-Барре; нарушение функции трансплантата; хроническая нефропатия, связанная с аллотрансплантатом, осложнения со стороны пересаженной почки, включая расхождение краев раны, тромбоз артериовенозной фистулы; периферические отеки; инфузионные реакции
Ингибирование функций В-клеток
Ритуксимаб	Мабтера® (Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария)⁵⁴, Ритуксимаб (ЗАО «БИОКАД», Россия)⁵⁵	Химерное моноклональное антитело (мыши и человека) против рецепторов CD20, локализованных на В-лимфоцитах	Связываясь с этими рецепторами ритуксимаб подавляет функции В-лимфоцитов	Тошнота, рвота, диарея, диспепсия, анорексия, боли в животе, нарушение вкусовых ощущений; в единичных случаях - небольшое транзиторное повышение показателей функциональных печеночных проб; слабость, головная боль, головокружение, тревога, депрессия, парестезии, гиперестезии, возбуждение, бессонница, нервозность, сонливость, неврит, нарушения слезоотделения, боли в ушах; транзиторная артериальная гипотензия или гипертензия, брадикардия, тахикардия, ортостатическая гипотензия, вазодилатация, приливы, аритмия, обострение имевшихся раньше заболеваний сердца (в т.ч. стенокардии, ХСН), периферические отеки, отеки лица; тяжелая тромбоцитопения, тяжелая нейтропения, тяжелая анемия, лейкопения, лимфаденопатия; гипергликемия, снижение массы тела, гипокальциемия, гиперкальциемия; артралгии, миалгии, боли в костях, боли в пояснице, боли в грудной клетке, боли в области шеи, мышечный гипертонус; редко - повышение активности КФК, спонтанные переломы; дизурия, гематурия, гиперурикемия; повышенное потоотделение (в т.ч. ночью), сухость кожи; аллергические реакции; возможны лихорадка и озноб (развиваются преимущественно при первой инфузии обычно в первые 2 ч), боли в месте локализации опухоли, общее недомогание, увеличение живота, боли в месте инфузии; редко - нарушения свертывания крови, увеличение частоты развития инфекционных заболеваний, рецидивы имевшихся ранее опухолей кожи