Факторы риска развития артрита

Генетические факторы. Потенциальный вклад генетических факторов в развитие РА у человека неоднократно подтвержден в рамках многочисленных исследований, в частности с участием близнецов (MacGregor AJ, 2000), с привлечением семей пациентов с РА (Bali D, 1999), а также посредством масштабного сканирования генома человека с использованием метода сцепления (Jawaheer D1 S. M., 2001) (Jawaheer D1 S. M., 2003) (Cornelis F1, 1998). Так, в одном из таких исследований проводилось сравнение частоты возникновения РА среди членов семей против генеральной популяции. При этом, если заболеваемость в общей популяции составляет примерно 1%, то среди монозиготных (однояйцовых) близнецов-пациентов с РА риск заболеваемости увеличивается до 15% (Silman AJ1, 1993) (Aho K K. M., 1986). Более того, относительный риск заболевания РА среди братьев и сестер пробанда⁶-пациента с РА составляет примерно 5% (Wolfe F K. S., 1988), хотя это значение может существенно варьировать в зависимости от исследуемой популяции (Jawaheer D1 S. M., 2001).

К настоящему времени подсчитано, что примерно треть из предполагаемых факторов риска развития РА ассоциируется с аномалиями генов, кодирующих структуру белков главного комплекса гистосовместимости (МНС⁷ (Deighton CM, 1989) (Rigby AS, 1991). Участок в хромосоме 6 человека размером примерно 3,6 Mb⁸ включает несколько сотен генов, детерминирующих аминокислотную последовательность белков, а значит и их функции. Эти белки, локализованные на поверхности клеток (всех позвоночных) связывают фрагменты пептидов патогенной природы. Образуемые на поверхности клеток комплексы МНС и патогенных пептидов в конечном итоге позволяют Т-клеткам распознавать патогены и далее их утилизировать.

Так, в рамках масштабных сканирований генома человека было показано, что нуклеотидный полиморфизм этого региона играет важную роль в патогенезе РА. При этом в настоящее время приоритетное значение отводится гену, кодирующему протеин HLA-DRB1⁹ МНС класса II. Так, еще в 1970 г. было отмечено, что серологический субтип этого белка, называемый Dw4, встречается достоверно чаще среди пациентов с РА в сравнении с контролем (Stastny P., 1978). При этом в настоящее время достоверно установлено, что присутствие генетических вариантов протеина HLA-DRB1 строго ассоциируется с развитием серопозитивного РА, и более специфически с анти-ССР-позитивным РА (Irigoyen P1, 2005). В рамках многочисленных исследований показано, что восприимчивость к мутациям аллелей гена HLA-DRB1 оказывает существенное влияние на тяжесть РА в долгосрочном периоде, в частности на развитие и прогрессирование костной эрозии (Moxley G, 2002) (Chen JJ, 2002). Кроме того, относительно недавно было установлено наличие прямой корреляционной взаимосвязи между вариантами HLA-DRB1 и продукцией ССЗ-аутоантител (van der Helm-van Mil AH, 2006).

В то же время, несмотря на десятилетия исследований, остается до конца неясным, посредством чего аллели гена HLA-DRB1 потенцируют риск развития РА. При этом в целом и отсутствуют прямые доказательства их вовлечения в патогенез. Среди многочисленных гипотез указывается о возможности их участия в активации Т-клеток (с учетом авидности между рецепторами Т-клеток, МНС и пептидами), селекции высокоаффинных Т-клеток с собственной реактивностью, а также о молекулярной мимикрии микробных антигенов (Hochberg M.C., Rheumatoid arthritis, 2009).

В ряде исследований показано, что ряд других генов в пределах семейства МНС, помимо HLA-DRB1, могут быть ответственными за повышение чувствительности к РА. К примеру, в одном исследовании показано, что вариации в последовательности нуклеотидов гена HLA-DRB3 могут быть ответственными за развитие РА (Jawaheer D1 L. W., 2002) В другом исследовании установлено, что гаплотип размером в 500 килооснований (Kb), включающий гены протеинов МНС класса III, в том ген кодирующий структуру фактора некроза опухоли альфа (TNF-?) могут вовлекаться в развитие РА (Mulcahy B1, 1996).

Более противоречивыми выглядят данные исследований по оценке потенциальной роли других генов в развитии РА, не принадлежащих семейству МНС. Так, в 2004 г. идентифицированы варианты гена, кодирующего структуру фермента протеин-тирозин-фосфатазы нерецепторного типа PTPN22¹⁰(Begovich AB, 2004). Недавно благодаря прогрессу в изучении генетики человека были получены данные относительно вовлечения в развитие РА генов, кодирующих белки STAT4, TRAF1-C5 и 6q23, а также CD40, CTLA4 и PADI4 (Hochberg M.C., Rheumatoid arthritis, 2009). В то же время, следует учитывать, что подавляющее большинство подобных исследований по выявлению генетических факторов развития РА проводились с участием небольшого числа пациентов (менее 1000) и имели ложно-позитивные результаты. Эти обстоятельства существенно затрудняют экстраполяцию результатов на генеральную популяцию пациентов с РА.

Негенетические (экзогенные) факторы. Вероятно, РА следует рассматривать в качестве мультифакториального заболевания, возникновение которого определяется комбинацией генетических факторов, факторов внешней среды, а также стохастических (вероятностных) факторов. Так, в исследованиях с участием близнецов установлено, что вклад генетических факторов в развитие РА составляется около 50%, в остальном же риск заболевания определяется экзогенными и вероятностными причинами (Aho K K. M., 1986) (Silman AJ, 1993) (Scott DL, Rheumatoid arthritis, 2010).

Перечень некоторых потенциальных экзогенных факторов риска развития РА представлен в Таблице 12.

Таблица 12. Некоторые потенциальные негенетические ( экзогенные) факторы риска развития ревматоидного артрита

Причина	Данные исследований	Ссылка
Кварцевая пыль¹¹	В исследованиях с участием пациентов, занятых в горнодобывающей промышленности (гранит), производстве керамических изделий и кремния, отмечалась значимо более высокая заболеваемость в сравнении с лицами, не подвергавшихся экспозиции кварцевой пыли	(Klockars M, 1987) (Turner S, Cherry N., 2000) (Steenland K, 2001)
	В одном из исследований с участием лиц, занятых в золотодобывающей промышленности, показано наличие корреляции между риском развития силикоза и РА	(Sluis-Cremer GK, 1986)
	Исследований по выявлению потенциальных механизмов развития РА, индуцированного каменной пылью не проводилось, в то же время предварительные данные указывают на то, что ее длительное вдыхание может являться фактором риска развития АСРА-позитивного РА	(Stolt P, 2005)
Курение	В многочисленных исследованиях убедительно показано, что курение является значимым фактором риска развития РФ- или АСРА-позитивного РА и не является или же является незначительным фактором риска РФ- или АСРА-негативного РА	(Klareskog L1, 2006) (Linn-Rasker SP, 2006) (Pedersen M J. S., 2007) (Heliovaara M1, 1993) (Uhlig T, 1999) (Stolt P1 & group, 2003)
	Увеличение риска отмечается среди лиц, выкуривающих по 6-9 сигарет в день на протяжении более 20 лет до развития РА, который сохраняется в течение последующих 10-19 лет после прекращения курения. Риск развития РА увеличивается с ростом кумулятивной дозы, то есть с количеством выкуриваемых сигарет	(Stolt P1 & group, 2003)
	В сравнении с женщинами, никогда не курившими, у женщин-хронических курильщиц и женщин, курящих в течение 10 лет или менее риск РА увеличивается. В то же время среди женщин, куривших в течение более 10 лет. Риск РА существенно не увеличивается	(Criswell LA, 2002)
	Курение потенцирует биологические эффекты генетических факторов. Так, в исследованиях показано, что риск развития АСРА-позитивного РА в 10-40 раз выше у лиц-курильщиков, являющихся носителями SE-аллелей гена HLA-DRB1, в сравнении с некурящими лицами и не являющихся носителями этих аллелей. Курение может являться фактором риска развития РА у лиц без HLA-DRB1 SE-аллелей, однако этот риск существенно меньше	. (Klareskog L1, 2006)(Linn-Rasker SP, 2006)(Pedersen M J. S., 2007) (Verpoort KN1, 2007) (Lee HS1, 2007)
	Курение может быть существенным фактором риска промотирования экстрасуставных проявлений РА, в частности развития вторичных сердечно-сосудистых заболеваний у лиц-носителей HLA-DRB1 SE-аллелей	(Turesson C, 2004) (Nyhall-Wahlin BM & group, 2006) (Turesson C1, 2006)(Farragher TM1, 2008)
	Вопрос о роли пассивного курения в развитии РА остается по-прежнему нерешенным. В то же время в одном исследовании установлено, что пассивное курение может увеличивать вероятность развития заболевания	(Karlson EW C. K., 2004)
	Существуют данные, указывающие на то, что курение в период беременности может потенцировать риск развития РА у потомства в будущем	(Jaakkola JJ, 2005)
	В двух исследованиях показано, что курение ассоциируется с усугублением тяжести РА у пациентов. Эти результаты не были подтверждены в одном недавнем исследовании	(Papadopoulos NG, 2005) (Manfredsdottir VF1, 2006) (Finckh A, 2007)
Алкоголь	Умеренное потребление алкоголя может оказывать протективное действие	(Liao KP, 2009)
Минеральные масла¹²	Существуют данные, указывающие на способность минеральных масел прямо индуцировать (активировать) реакции с участием системы адаптивного иммунитета за счет механизмов антигенной презентации. В исследованиях на некоторых линиях кроликов и крыс¹³ однократное подкожное (инъекционное) введение минерального масла в участок тела животных, удаленный от суставов, а также местные аппликации масла на кожу ассоциировались с развитием артрита. Индукция повреждений суставов существенно зависела от генетических характеристик животных. При этом отмечалось активирование макрофагов и Т-клеток в региональных лимфатических узлах кроликов	(Pearson CM, 1956) (Kleinau S E. H., 1991) (Cannon GW, 1993) (Holmdahl R1, 2001) (Kleinau S E. H., 1994)
Минеральные масла¹²	В рамках одного исследования типа случай-контроль хроническая экспозиция лиц минеральными маслами, в частности маслами, используемых для систем гидравлики, ассоциируется с увеличением риска развития РА преимущественно у мужчин, занятых в тяжелой промышленности. В то же время повышение относительного риска РА отмечается у лиц с иными профессиями, в частности у фермеров, лиц, занимающихся производством мебели или текстиля, асфальта, маляров, бетонщиков, парикмахеров, а также лиц, занятых в производстве средств для волос и/или других химикалий, в мясоперерабатывающей промышленности и др.	(Lundberg I, 1994) (Olsson AR, 2000)
Адъюванты	В литературе описано несколько случаев, указывающих на потенциальную роль адъювантов (адъюванта Фрейнда) в развитии РА у человека	(Torisu M, 1978) (Hughes RA, 1989)
Диетические факторы	В настоящее время накоплено большое количество данных, указывающих на потенциальный вклад различных компонентов пищи в промотирование РА, хотя в большинстве случаев эти данные достаточно противоречивы.	(Pattison DJ, 2004)
	Существуют научные факты, указывающие на то, что потребление красного мяса (белок) ассоциируется с увеличением риска РА, в то время как потребление фруктов (витамин С и антиоксиданты) и жареной на открытом огне и запечённой рыбы, а также жирных сортов рыбы в количестве 30 г/день ?8 г жира/100 г рыбы¹⁴ (антиоксиданты, омега-3 жирные кислоты), а также средиземноморская диета оказывают протективное действие (снижение риска до 48%)	(Pattison DJ1 S. D., 2004) (Pattison DJ1 S. A., 2004) (Shapiro JA, 1996) (Pedersen M S. C., 2005)
	В рамках исследований получены относительные доказательства потенциальной роли как высоких, так и низких значений ИМТ в развитие РА (повышение риска), что отчасти указывает на значение характера питания. Так, вегетарианский и строгий вегетарианский образ жизни может ассоциироваться с повышением риска развития РА	(Symmons DP, 1997) (Pedersen M J. S., 2006) (Kjeldsen-Kragh J, 1992) (Hafstrom I1, 2001) (McKellar G1, 2007) (Muller H, 2001)
Витамин D	Недостаточность витамина D является одним из наиболее типичных спутников РА, однако ее вклад и значение в промотировании заболевания остаются неясными. Известно, что 1a,25-дигидроксивитамин D3, являющийся активным метаболитом витамина D в организме человека, имеет критически важное значение для регуляции метаболизма в костной ткани за счет контроля гомеостаза кальция и фосфатов. Кроме того, этот метаболит и сам витамин D, взаимодействуя со специфическими рецепторами снижают продукцию белка RANKL, тем самым замедляют остеокластогенез. В некоторых исследованиях показано, что прием препаратов витамина D ассоциируется со снижением риска РА	(Gatenby P, 2013) (Wen H, Baker JF, 2011)
Потребление кофе	Влияние потребления кофе и кофеин-содержащих напитков (чай), а также кофеина на заболеваемость РА до конца остается не ясным. Так, в ряде сообщений приводятся данные относительно способности кофе выступать в качестве фактора риска РА. В то же время другим группам исследователей не удалось верифицировать эти данные. Существуют данные об увеличении риска РА на фоне употребления декофеинированного кофе	(Heliovaara M, 2000) (Mikuls TR, 2002) (Karlson EW M. L., 2003)