Морфин и другие стимуляторы μ

Морфин и другие стимуляторы μ – рецепторов повышают секрецию пролактина. Происходит это, по-видимому, за счет устранения ингибирующего действия дофамина (ПИФ).

Под влиянием морфиноподобных анальгетиков усиливается выброс задней долей гипофиза гормона вазопрессина (АДГ), вследствие чего объем диуреза снижается.

Морфин и другие опиоиды вызывают сужение зрачка, стимулируя μ- и κ – рецепторы в ядрах глазодвигательного нерва в среднем мозге. Важно отметить, что «точечные зрачки» - это важный симптом передозировки опиоидами.

На фоне высоких доз морфина и его аналогов часто возникают эпилептические припадки, особенно у детей. Стимуляторы μ - и σ - рецепторов возбуждают определенные группы нейронов гиппокампа, вероятно, за счет угнетения выброса тормозного медиатора ГАМК. Эпилептические судороги, вызванные опиоидами, купируют их антагонистами, в частности налоксоном и налтрексоном.

Угнетение дыхания - одна из особенностей опиоидов, значительно осложняющей их применение в клинике. Так, морфин и другие μ- агонисты угнетают дыхание по меньшей мере частично, даже в малых терапевтических дозах, не влияющих на сознание. Смерть при передозировке морфином и его аналогов обусловлена именно остановкой дыхания.

В отделах продолговатого мозга, которые регулируют жизненно важные функции, обнаружено большое количество опиатных рецепторов – μ -,- κ - и σ -. Стимулируя эти рецепторы, морфин угнетает дыхательный центр, ослабляет его реакцию со стороны вышележащих отделов мозга, чувствительность его к углекислому газу и ацидозу. Фентанил, Алфентанил, Ремифентанил кроме прямого угнетения центра дыхания, вызывают ригидность дыхательной мускулатуры – синдром «деревянной грудной клетки». Анальгетики смешанного действия (агонисты-антагонисты) нарушают дыхание слабее.

Подавление кашлевого рефлекса обусловлено снижением тонуса кашлевого центра, который также расположен в продолговатом мозге. Противокашлевое действие характерно многим опиоидам, в частности морфину, метилморфину (кодеину), этилморфину. Последние зарекомендовали себя преимущественно в качестве противокашлевых средств. Морфин же применяется только в крайних случаях, когда изнуряющий кашель может привести к гибели (напр., при туберкулезе или травме).

Тошнота и рвота возникают при применении большинства опиоидов. Так, у 40 % больных возникает тошнота при приеме препаратов морфина, а еще в 15% случаях – рвота. Это связано с прямой стимуляцией хеморецепторов триггерной зоны рвотного центра, расположенного в продолговатом мозге.

Влияние на сердечно-сосудистую систему. Морфин и аналогичные ему препараты (стимулирующие μ – рецепторы) вызывают брадикардию, то есть снижение частоты сердечных сокращений. Морфин стимулирует в продолговатом мозге ядра блуждающего нерва, что приводит к усилению парасимпатических влияний на миокард.

В результате снижается частота и сила сердечных сокращений. Кроме того, имеются достоверные данные о присутствии опиатных рецепторов в самом миокарде, а значит, вещества, обладающие тропностью к ним, могут повлиять на сердечную мышцу не только, посредством действия на блуждающий нерв, но и непосредственно. В то же время анальгетики, стимулирующие κ – рецепторы, такие как пентазоцин, бупренорфин, наоборот, вызывают тахикардию, что, вероятно, обусловлено их способностью индуцировать выброс норадреналина посредством стимуляции κ – рецепторов на окончаниях симпатических нервов. Трамадол также вызывает тахикардию.

Морфин вызывает ортостатическую гипотензию вплоть до коллапса. Снижение АД возникает в связи с тем, что анальгетики вроде морфина (особенно природные, опиаты) стимулируют выброс из тучных клеток медиатора гистамина. Стимулируя гистаминовые Н1 – рецепторы в периферических артериолах и венулах, гистамин вызывает значительное их расширение. В результате снижается ОПСС. Снижение АД опиоидными анальгетиками потенцируется также за счет развития брадикардии и угнетения сосудодвигательного центра в продолговатом мозге.

Влияние на ЖКТ. На секрецию желудка морфин и другие стимуляторы μ – рецепторов влияют мало. Однако в некоторых случаях секреция соляной кислоты может снижаться, что связывают со способностью морфина подавлять выделение ацетилхолина из окончаний блуждающего нерва.

Значительно влияние морфиноподобных анальгетиков на время эвакуации содержимого желудка. Даже малые дозы препаратов удлиняют освобождение желудка от содержимого до 12 часов (в отличие от нормы – 3-4 ч).

Еще несколько тысячелетий назад, до открытия самого морфина и получения его аналогов, еще до выявления у опия анальгетических и психотропных свойств, он был главным средством в лечении дизентерии и хронического поноса.

Тонус кишечника на фоне опиоидов сильно возрастает, что приводит к уменьшению пропульсивных сокращений. В дополнение к этому опиоидные анальгетики вызывают повышение тонуса сфинктеров, «разделяющих» между собой различные отделы ЖКТ, включая сфинктер Одди (регулирующего поступление желчи в двенадцатиперстную кишку). Как следствие спастического действия опиоидов в отношении ЖКТ замедляется пассаж его содержимого и увеличивается всасывание воды, повышается плотность содержимого кишечника. Совокупность этих процессов характеризуется термином обстипация (запор).

Механизм обстипации обусловлен стимуляцией опиоидными анальгетиками μ - рецепторов гладкомышечных стенок ЖКТ, а также уменьшением выброса ацетилхолина, простагландина Е.

Морфин значительно подавляет секрецию пищеварительных соков: поджелудочной железы, собственно желез кишечника и желчного пузыря.

Действие на другие гладкомышечные органы. Морфин вызывает повышение тонуса бронхов, что осложняет его применение на фоне бронхообструктивных заболеваний, в частности, бронхиальной астме. Это свойство морфина обусловлено повышением тонуса центра блуждающего нерва, прямой стимуляцией опиатных рецепторов бронхиального дерева, а также, что немаловажно, выбросом гистамина. Как известно, гистамин является мощным бронхоконстриктором, а тучные клетки, его выделяющие, имеют большую плотность в слизистой верхних дыхательных путей. Причем гистамин, местно расширяя сосуды, приводит к возникновению отека, который затрудняет прохождение воздуха к альвеолам.

В терапевтических дозах морфин повышает тонус мочеточников, повышает тонус сфинктера и объем мочевого пузыря. В итоге это приводит к снижению диуреза и анурии. Порой задержка мочи настолько длительна, что приходиться прибегать к катетеризации. Снижение мочевыделительной функции почек обусловлено прямой стимуляцией опиоидами μ -, κ - и σ -рецепторов гладкомышечных стенок мочеточников и сфинктера. Кроме того, снижению диуреза способствует усиление выброса АДГ задней долей гипофиза на фоне терапевтических доз морфина.

Морфин и его аналоги снижают тонус матки, поэтому применять их в акушерстве не рекомендуется. Помимо этого, они, будучи высоколипофильными веществами, легко проникают через плацентарный барьер и угнетают дыхание плода. В связи с этим нередко новорожденные рождаются с выраженной асфиксией. Для обезболивания родов, тем не менее, могут быть использованы пентазоцин и промедол. Они не проникают через плаценту, а промедол, к тому же, стимулирует маточные сокращения и расширяет шейку матки.

Прочие эффекты опиоидных анальгетиков. Некоторые препараты, особенно морфин и опиаты имеют характерное свойство – вызывать крапивницу и кожный зуд. Это обусловлено вытеснением гистамина – медиатора аллергии – из тучных клеток. Гистамин вызывает расширение кожных сосудов, покраснение, отечность, жжение и зуд. Нередко возникают покраснение лица, шеи и верхней части груди (Freye E., Levy J.V., 2008) (Casy A.F., Parfitt R.T., 1986).

Главным показанием для назначения опиоидных анальгетиков является боль. В отличие от всех известных ныне анальгетиков они оказывают наиболее сильное обезболивающее действие. Однако, несмотря на это, фактором, ограничивающим их широкое применение, является наркогенность. Еще некоторое время тому назад опиоиды назначались только для купирования острых болей, поскольку за период ее исчезновения у пациента не успевала развиться зависимость, а единственным примером лечения хронических болевых синдромов являлась хроническая онкологическая боль. За последние три десятилетия это утверждение пересмотрено, и опиоидные анальгетики стали применять для лечения хронических болей неонкологического генеза. Тем более, что сегодня появляется все больше опиоидных анальгетиков, обладающих низкой наркогенностью.

Одним из важных факторов, препятствующих развитию зависимости, является правильный отбор пациентов и препаратов, детальная схема дозирования и приема препаратов. Типичными примерами таких болевых синдромов являются дорсалгии (болевой синдром в спине, обусловленный дистрофическими и функциональными изменениями в тканях опорно–двигательного аппарата), остеоартроз и другие заболевания суставов, а также спаечная болезнь, болезнь Крона, хронический панкреатит и др. Эти заболевания не несут угрозы жизни, но их ведущий клинический симптом – хронические боли – приводит к инвалидизации пациентов.

Практически все опиоидные анальгетики при повторных введениях (с медицинской или немедицинской целью) способны вызывать развитие толерантности и зависимости.

Толерантность (привыкание) к опиоидам развивается достаточно быстро (обычно через 1-2 недели систематического приема) и проявляется ослаблением реакции на лекарство. Это является причиной постепенного увеличения его дозы с целью достижения необходимой активности. Привыкание - главная причина использования наркоманами опиоидов в дозах, в десятки раз превышающих средние терапевтические. Потому, неудивительно, что наиболее частой причиной смерти наркоманов является передозировка.

Психическая зависимость обычно предшествует физической. Психическая зависимость ‑ это постоянное или периодическое введение препарата с целью достижения состояния, характеризующегося эмоциональным подъемом, чувством удовольствия и утратой дискомфорта. Главное отличие психической зависимости от физической в том, что при резкой отмене опиоида не возникает выраженного абстинентного синдрома.

Практически все опиоидные анальгетики при повторных введениях вызывают физическую зависимость, которая характеризуется определенными поведенческими реакциями, включающими вынужденную потребность в постоянном приеме определенного лекарства или вещества во избежание развития тяжелого состояния, обусловленного прекращением его приема (синдром отмены).

Механизмы, лежащие в основе развития физической зависимости к опиоидам, остаются невыясненными. Считают, что при систематическом введении опиоиды вмешиваются в процессы метаболизма медиаторов головного мозга. Резкая отмена анальгетика «рикошетом» выстреливает компенсаторным увеличением синтеза нейромедиаторов, что проявляется абстинентным синдромом. Первыми вестниками абстинентного синдрома являются слезотечение, насморк, зевота, озноб, беспокойство, за ними следуют диарея, одышка, тошнота и рвота, сильные боли в мышцах, пояснице и суставах, спастическое сокращение мыщц. Весьма специфична триада признаков опиоидной абстиненции – мидриаз (расширение зрачка), «гусиная кожа» и обезвоживание, вследствие потери большого объема жидкости при рвоте, диареи и потоотделения.

Абстинентный синдром может быть вызван не только отменой опиоидных анальгетиков, но и введением опиоидных антагонистов. Это обусловлено снижением действия анальгетика на рецепторы, посредством их блокады налоксоном/налтрексоном. В наркологии используется метод «преципитированного абстинентного синдрома», основанный на выявлении скрываемой опиоидной зависимости путем введения антагониста.

Учитывая вероятность развития толерантности к анальгетической активности опиоидов при длительном приеме, часто возникает необходимость увеличения их дозы. Известны случаи, например, когда с целью увеличения анальгезии пациентам вводился морфин в дозах, в 35 раз превышающих его среднюю терапевтическую дозу. Возникает глубокая интоксикация организма, которая может привести к смертельному исходу от угнетения дыхания. Передозировка опиоидами – весьма частая причина смертности среди лиц с опиоидной зависимостью.

Для постановки токсикологического диагноза достаточно регистрации трех основных симптомов – миоз, кома, угнетение дыхания, требующих срочного введения антидотов (налоксона, налтрексона) (Freye E., Levy J.V., 2008) (Casy A.F., Parfitt R.T., 1986).

‹‹  Предыдущая    Следующая  ››

Автор материала: Булгакова Яна Сергеевна, кандидат биологических наук, ООО Сайнсфайлз

Также стоит почитать: