Эффективность и безопасность опиоидных анальгетиков (фентанил, бупренорфин)

Хронические болевые синдромы являются серьезной проблемой для пациентов, поскольку не только приводят к страданиям, но и редуцируют продуктивность, а также существенно повышают затраты на лечение по причине необходимости «хронического» приема ЛС, причем чаще всего их комбинаций. Пациенты с хроническими неонкологическими болями испытывают неудовлетворенность качеством жизни, своей ежедневной жизнью, испытывают расстройства настроения (депрессию) и тревогу. В связи с этим главной целью фармакотерапии таких пациентов является длительный стабильный контроль персистирующей боли. Терапию хронической боли рекомендуется осуществлять путем назначения препаратов длительного действия, обеспечивающих продолжительное во времени высвобождение анальгетика после однократного его приема.

Длительный и плавный профиль высвобождения вещества из лекарственной формы, например, из таблетки или пластыря, обеспечивает постепенное и постоянное всасывание анальгетика в системный кровоток, предотвращая при этом выраженные колебания в ту или иную сторону концентрации вещества в плазме крови. В тоже время поддержание стабильной концентрации анальгетика длительное время обеспечивает постоянное его пребывание в организме, в частности около его фармакологической мишени, что собственно и лежит в основе пролонгированного анальгетического действия (Nicholson B., 2009) (Rosenberg M.T., 2009).

Фентанил TTS

Фентанил – синтетический опиоидный анальгетик кратковременного действия при условии его внутривенного или подкожного введения. Незначительный молекулярный вес и высокая липофильность субстанции фентанила, делает возможным его доставку с помощью трансдермальных терапевтических систем (ТТS²⁶). Такие системы разработаны относительно недавно и предложены для обеспечения адекватного высвобождения лекарственных веществ, в первую очередь, кратковременного действия, из полимерной матрицы препарата при его накожной аппликации на кожу, с последующим всасыванием (абсорбцией) в системный (общий) кровоток. Так, всасываясь с поверхности кожи в кровоток, фентанил распространяется с кровью по всему организму и, в конечном итоге, достигает органов-мишеней (ЦНС).

Доза фентанила в составе ТТS составляет 25-100 мг, высвобождающаяся в течение 1 ч (мг/ч). Подобная технология доставки вещества имеет множество преимуществ как для лечащего врача, так и для самого пациента. Во первых, TTS, внешне напоминающая накожный пластырь, существенно редуцирует необходимость частого введения инъекций (например, при подкожном введении), что безусловно, повышает комплаентность пациента и врача. Во-вторых, простое нанесение пластыря на кожу в отличие от тех же инъекций минимизирует риск проникновения инфекции. И, в-третьих, по причине медленного всасывания вещества вплоть до достижения минимальной равновесной концентрации вещества в крови заведомо исключает риск передозировки и нежелательных явлений (остановка дыхания, констипация) (Grond S., 2000) (Muijsers R.B., Wagstaff A.J., 2001).

После однократного нанесения пластыря, то есть TTS, на участок кожи возникает своеобразное «депо», из которого высвобождение фентанила происходит постепенно в течение 17-48 ч до достижения пиковой концентрации в крови, что сочетается соответственно с подержанием стабильной концентрации в крови. Минимально эффективная концентрация фентанила в крови достигается в течение 1,2-40 ч, а максимальная – 12-48 ч. Стабилизация концентрации происходит на третий день после нанесения пластыря. Замена пластыря должна проводится с периодичностью 3 дня (Grond S., 2000) (Muijsers R.B., Wagstaff A.J., 2001).

Так, согласно Jeal W. и Benfield P. (Jeal W., Benfield P., 1997) более чем в 11странах мира применение фентанила TTS не ограничивается применением в онкологии. В частности фентанил TTS используется в терапии пациентов с хроническими неонкологическими болевыми синдромами, нейропатическими болями.

Ohtori S. и соавт. с целью оценить эффективность и безопасность фентанила TTS в терапии пациентов с хронической поясничной болью инициировали исследование, в котором приняли участие 62 пациента с неспецифическими и специфическими болями в спине, не демонстрировавших адекватного ответа на лечение НПВС. Анальгетическое действие препарата оценивали на основании изменений оценок ВАШ и значений Oswestry Disability Index. Так, в дозе 12,5-50 мг/ч трансдермальное применение фентанила вызывало достоверное улучшение симптоматической картины болевого синдрома у 45 (73%) из 62 пациентов. У 17 пациентов лечение не вызывало достоверных изменений. У 40% пациентов регистрировались нежелательные явления, в частности констипация (29%), тошнота (24%) и зуд (24%) (Ohtori S., 2012).

В обсервационном исследовании Kosinski M.R. и соавт., проводившемся на базе 17 клинических центров в США и включавшем 131 пациентов с хроническими поясничными болями было отмечено достоверное улучшение оценок качества жизни HRQoL²⁷ пациентов, прежде всего пациентов с выраженным болевым синдромом (Kosinski M.R., 2005).

В Южной Корее проводилось многоцентровое, открытое, проспективное, неинтервенционное исследование с участием 1 576 пациентов с сильной спинальной хронической болью (неонкологической), получавших терапию фентанилом TTS в течение 8 недель. Так, средние оценки по числовой оценочной шкале боли снижались с 8,1 (до начала терапии) до 5,4 на 4-ю неделю и до 4,4 на 8-ю неделю лечения. Параметры качества сна, оценивавшиеся путем расчета значений индекса Oswestry Disability Index (ODI) снижались соответственно с базального уровня 61,9% до 45,8% и 38,2%. Нежелательные явления отмечались у 197 пациентов (12,5%), а серьезные нежелательные явления у 12 пациентов (0,76%).

Нежелательные явления, главным образом, ассоциировались с головокружением (3,7%), тошнотой (3,7%), рвотой (3,4%), зудом (1,0%) и головными болями (0,6%). Таким образом, фентанил TTS продемонстрировал эффективность и относительную безопасность в терапии хронических неонкологических спинальных болей, что сопровождалось снижением интенсивности боли, нормализацией сна, улучшением ежедневной физической и социальной активности (Lee J.H., 2011).

Kalso E. и соавт. использовали данные одного крупного, 13-месячного рандомизированного клинического исследования (n=680), в рамках которого проводилось сравнение эффектов терапии фентанила TTS и препарата морфина для приема внутрь длительного действия (замедленного высвобождения). Главной целью исследования являлась идентификация характеристик пациентов, позволивших бы в будущем прогнозировать ответ пациентов с хроническими болями в спине на терапию сильными опиоидными анальгетиками. В исследовании приняли участие пациенты с хронической поясничной болью (продолжительностью 87 мес.) в возрасте в среднем 52 года, из них 61% женщин, получавшие опиоидную терапию.

Так, более 50% пациентов (n=370, 54% в группе фентанила и 55% в группе морфина) отвечали на лечение. Не отмечалось значимых различий между группами по полу, возрасту, типу или продолжительности боли. Однако различия отмечались на 3-й мес. терапии. Так, по прошествии 1 мес. после инициирования лечения у некоторых пациентов отмечалось отсутствие ответа. Наиболее явное влияние на уровень ответа оказывали профессиональная занятость пациентов и высокие дозы опиоидов (Kalso E., 2007).

У большинства пациентов на фоне применения фентанила TTS отмечаются типичные для опиоидных анальгетиков нежелательные явления, в частности, тошнота и рвота (хотя они не всегда ассоциируются с терапией), констипация (Jeal W., Benfield P., 1997). Самым грозным среди серьезных нежелательных явлений является респираторная недостаточность, сопровождающаяся остановкой дыхания (гиповентиляцией), в частности примерно у 4% пациентов в постоперационный период (в течение 24 ч после нанесения пластыря) в сравнении с онкологическими пациентами (2%). Иногда (3%) в месте нанесения пластыря могут отмечаться признаки раздражения кожи, которые скорее обусловлены компонентами самой лекарственной формы, чем активным началом (Jeal W., Benfield P., 1997).

Так, согласно данным Muijsers R.B. и Wagstaff A.J. (Muijsers R.B., Wagstaff A.J., 2001) локальные нежелательные явления со стороны кожи и ее придатков отмечались у пациентов в форме эритемы, папул, зуда и отека у 1-3% онкологических пациентов.

Kornick C.A. и соавт. подчеркивают, что назначение фентанила в форме TTS должно осуществляться только в отношении пациентов с хроническими болями, требующих длительной анальгетической терапии опиоидами и не демонстрирующих адекватного твета на другие ЛС (Kornick C.A., 2003).

Бупренорфин TTS

Gordon A. и соавт. провели рандомизированное, двойное слепое, перекрестное исследование с участием 53 пациентов (28 мужчин и 25 женщин в возрасте в среднем 54,5±12,7 лет), рандомизированных на 3 группы: пациенты, получавшие бупренорфин ТTS в дозе 5 мкг/ч, комбинацию ацетаминофена (300 мг) и кодеина (в дозе 30 мг) 1-2 таблетки каждые 4-6 ч в течение 4 недель. Так, базальные значения оценок боли по шкале ВАШ составили 62,1±15,5 мм и по 5-точечной ранговой шкале 2,5±0,6. Терапия бупренорфином TTS ассоциировалась со снижением базальных параметров боли соответственно до 37,6±20,7 против плацебо 43,6±21,2 (р=0,0487) и до 1,7±0,6 против плацебо 2,0±0,7 (р=0,0358).

Кроме того, улучшение картины боли и снижение нетрудоспособности на фоне опиоидной терапии бупренорфином TTS подтверждалось и применением других оценочных методов, а именно Pain Disability Index, Pain and Sleep, Quebec Back Pain Disability Scale и Short-Form 36 Health Survey scores. Причем изменения оценок боли и нетрудоспособности по этим шкалам статистически не различались между группами бупренорфина TTS и плацебо. У пациентов, получавших бупренорфин TTS, отмечались нежелательные явления, типичные для всех опиоидных анальгетиков (значимо чаще, чем в группе плацебо). 82% пациентов по окончании исследования предпочли продолжить терапию бупренорфином TTS (длительное лечение), что ассоциировалось со снижением интенсивности боли, улучшением функционального статуса и качества жизни в течение 6 мес. При этом развитие толерантности не отмечалось.

Таким образом, Gordon A. и соавт. заключили, что бупренорфин TTS (5 мкг/ч-20 мкг/ч) может рассматриваться в качестве новой терапевтической опции в опиоидной терапии пациентов с хроническими поясничными болями (Gordon A., 2010).

Эффективность бупренорфина в форме TTS оценивалась в 2 исследованиях с участием 653 пациентов, в ходе которых анальгетик продемонстрировал слабую, хотя и достоверно более высокую в сравнении с плацебо эффективность в устранении боли (-2,47, ДИ95% -2,69- -2,25, «очень слабое доказательство»), и не продемонстрировал различий с плацебо в отношении функционального статуса (-0,14, ДИ95% -0,53-0,25, «очень слабое доказательство») (Chaparro L.E., 2014).

‹‹  Предыдущая    Следующая  ››

Автор материала: Булгакова Яна Сергеевна, кандидат биологических наук, ООО Сайнсфайлз

Также стоит почитать: