Побочные эффекты лекарственных препаратов

Наличие побочных эффектов определяет необходимость оценки соотношения риска и пользы при использовании НПВС.

Наиболее распространенными и значимыми нежелательными эффектами НПВС являются:

• желудочно-кишечные осложнения (образование эрозий и язв слизистой желудка и кишечника с возможным развитием кровотечения);
• сердечно-сосудистые осложнения (повышение артериального давления, увеличение риска развития инфаркта миокарда, инсульта головного мозга);
• почечные осложнения (нефропатия) с изменением функции почек;
• изменение свертывающей системы крови;
• кожные реакции гиперчувствительности.

Желудочно-кишечные осложнения, обусловленные приемом НПВС, могут проявляться в виде диспепсических симптомов (боли, тошнота, изжога) и определяемых при фиброгастроскопии эрозий и язвенных повреждений слизистой, которые в свою очередь могут осложняться кровотечением и даже перфорацией (прободением) стенок ЖКТ, что требует немедленного хирургического вмешательства (RussellRI, 1999). Риск желудочно-кишечных осложнений повышается при увеличении суточных доз и частоты приема того или иного препарата НПВС (Castellsague J. Riera-Guardia N., 2012). Gotzsche Р.С. с соавт. (Gotzsche РС, 2000)по результатам систематического обзора делает вывод, что ибупрофен демонстрирует значимо меньшую токсичность для ЖКТ по сравнению с другими НПВС.

При этом прием каждого из 11 препаратов сравнения, ассоциировался с увеличением риска серьезных осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ примерно в 1,6-9,2 раза. Кроме того, данные авторы указывают, что селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут замедлять заживление язвы желудка. В крупном систематическом обзоре было показано, что прием ибупрофена и диклофенака ассоциируется с наименьшей частотой желудочно-кишечных осложнений в сравнении с другими НПВС, вероятно, по причине их применения в относительно небольших дозах(SilversteinF.E. FaichG., 2000).Более высокий риск побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта был определен при использовании напроксена, чем при применении ибупрофена. Частично селективные и селективные НПВС вызывают меньшее количество желудочно-кишечных осложнений в виде эрозий и язв, чем неселективные препараты.

Данные, полученные другими группой исследователей, показывают, что в сравнении с неселективными НПВС селективный ингибитор ЦОГ-2 эторикоксиб значительно реже ассоциируется с риском желудочно-кишечных осложнений, включая перфорации стенок верхних отделов ЖКТ, образование язв в слизистой и кровотечений (CochraneDJ, 2002). Peterson K. и соавт. установили, что в сравнении с НПВС для приема внутрь, препараты для локального применения не оказывают ульцерогенного действия(PetersonK, 2010).

К факторам риска НПВС-обусловленных желудочно-кишечных осложнений относятся:

• Возраст старше 60 лет,
• Имеющиеся в настоящее время или предшествующие заболевания желудочно-кишечного тракта (например, язвенная болезнь, кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта),
• Сопутствующее применение глюкокортикостероидов, антикоагулянтной терапии.

Пациенты, имеющие высокий риск желудочно-кишечных осложнений, при применении НПВС должны одновременно использовать средства, защищающие слизистую желудка (ингибиторы протонной помпы) или селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Рекомендованные средства, защищающие слизистую желудка, для профилактики желудочно-кишечных осложнений, при применении НПВС:

• Стандартные дозы ингибиторов протонной помпы (например, омепразол 20 мг однократно в сутки),
• Мизопростол 400-800 мг/день,
• Двойные дозы антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов (фамотидин 40 мг двукратно в сутки, ранитидин 300 мг двукратно в сутки)
• Наибольшую эффективность и хорошую переносимость продемонстрировали препараты из группы ингибиторов протонной помпы.

Сердечно-сосудистые осложнения, обусловленные приемом НПВС. Все препараты из группы НПВС могут вызвать развитие артериальной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, а также изменения функции почек. При приеме неселективных НПВС происходит повышение среднего артериального давления приблизительно на 5 мм.рт.ст. Следует контролировать артериальное давление и функцию почек во время приема данных препаратов, особенно у пожилых людей. Несмотря на относительно низкий риск желудочно-кишечных осложнений, целекоксиб в долговременных исследованиях показал возрастание риска сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт) при длительном использовании (WhiteWB, 2007).

В связи с этим, селективные ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб и эторикоксиб) не следует принимать пациентам с установленной ишемической болезнью сердца, инсультом и застойной сердечной недостаточностью. С осторожностью необходимо подойти к данным препаратам у пациентов с плохо контролируемой артериальной гипертензией, повышенным уровнем липидов крови, диабетом, болезнями периферических артерий и у курящих лиц. Эторикоксиб может быть назначен только при хорошем контроле артериального давления. Прием больших доз неселективных НПВС: ибупрофена (800 мг 3 раза в день) и диклофенака (75 мг 2 раза в день) – был ассоциирован с большим числом инфарктов миокарда, чем плацебо. При этом напроксен, даже в больших дозах (500 мг 2 раза в день) не вызывает повышения риска инфаркта миокарда.

Традиционные НПВС и ингибиторы ЦОГ-2 должны с осторожностью использоваться у пожилых пациентов с заболеваниями почек, патологией сердечно-сосудистой системы или имеющих аспириновую астму. Риск побочных эффектов выше у пациентов, принимающих сопутствующую терапию диуретиками, блокаторами рецепторов к ангиотензину-2 (сартаны), циклоспорином, варфарином, аспирином или системными кортикостероидами (преднизолоном) (StitikT, 2006) (NationalPrescribingService (NPS), August 2006 (amendedOct 2006)) (NationalPrescribingService (NPS), 2006) (AntmanE, 2007).Любые НПВС не должны назначаться в ближайший период после проведенных реваскуляризирующих операций и аортокоронарного шунтирования.

У пациентов, имеющих реакцию гиперчувствительности (аллергию) на неселективные НПВС, возможно успешное использование селективных ингибиторов ЦОГ-2.

Есть предположение, что риск развития нежелательных явлений может возрастать с увеличением длительности приема НПВС. Одни из последних исследований продемонстрировали, что высокие дозы целекоксиба повышают частоту сердечно-сосудистых осложнений, однако взаимосвязи данных побочных эффектов с длительностью применения препарата не установлено. Аналогично неселективные НПВС при увеличении дозы повышают риск развития желудочно-кишечных осложнений, в то время как длительность приема не играла такой роли. При наличии таких разноречивых данных с точки зрения безопасности следует придерживаться оптимально минимальной длительности лечения с учетом выраженности болевого синдрома и при появлении возможности прекращать прием НПВС с максимальным использованием немедикаментозных методов лечения. 

Возможно периодическое назначение НПВС перед ситуацией, связанной с физической активностью пациента и предполагаемой нагрузкой на суставы, что обеспечивает меньшую суммарную дозу препарата и более безопасно. Однако следует четко контролировать уровень нагрузки, т.к. на фоне обезболивания слишком большое влияние физической активности на суставы может быть фактором риска прогрессирования процесса. Некоторые авторы отмечают возможность сочетания меньшей дозы НПВС с ацетаминофеном с достижением эффективного обезболивания (NationalPrescribingService (NPS), August 2006 (amendedOct 2006)) (NationalPrescribingService (NPS), 2006) (AntmanE, 2007). Однако большинство недавних исследований показали, что комбинированное применение различных НПВС приводит к значимому повышению риска нежелательных реакций при отсутствии увеличения обезболивающего эффекта, равно как и сочетание НПВС с ацетаминофеном (парацетамолом) (BruneK, HinzB, 2011).

Сочетанное применение аспирина с целекоксибом или неселективными НПВС повышало частоту выявляемых эндоскопически язв желудочно-кишечного тракта на 6%. Дополнительное использование ингибиторов протонной помпы (омепразола) снижало указанные риски данной комбинированной терапии (Oregon Evidence-based Practice Center, October 2011). У пациентов, принимающих аспирин с целью профилактики тромбозов, целесообразнее использовать эторикоксиб.Возможно сочетанное применение системных НПВС с местными средствами для снижения дозы каждого из компонентов и сохранения хорошего профиля безопасности терапии в целом.

Опиоидные (ненаркотические) анальгетики (трамадол, кодеин) могут быть использованы в качестве альтернативы НПВС при очень выраженном болевом синдроме, особенно в ситуациях, когда имеются противопоказания к применению НПВС, невозможно проведение протезирования сустава при наличии показаний к операции или когда пациент ожидает предстоящего протезирования (The Royal Australian College of General Practitioners, July 2009). Однако использование опиоидов ограничено возможными побочными эффектами. При назначении данных средств следует начинать с наименьших доз с последующим медленным увеличением на фоне контроля за уровнем болевого синдрома и развитием нежелательных явлений (The Royal Australian College of General Practitioners, July 2009).

Среди побочных эффектов опиоидных анальгетиков отмечаются: сухость во рту, тошнота, головокружение, сонливость, задержка стула. Возможен синдром отмены в виде нарушения сна и судорог, избежать которого позволяет медленное постепенное снижение дозы принимаемых препаратов (Dickson D, 2005) (Kalsoa E, 2004) (Moore R, McQuay H, 2005). Трамадол может увеличивать риск судорожных припадков, особенно у лиц с заболеваниями центральной нервной системы и злоупотребляющих алкоголем (Ringdahl E, Pandit S, 2011) (Cepeda MS, 2006). Исследования по оценке эффективности и безопасности использования слабых опиоидов были кратковременными, в связи с чем последствия длительного применения данных препаратов остаются невыясненными. Возможно сочетание трамадола с парацетамолом. 

Внутрисуставное (интрасиновиальное) введение глюкокортикостероидов (ГКС). Имеются доказательства быстрого достижения обезболивающего эффекта с помощью внутрисуставного введения ГКС при выраженном воспалении в суставе со значительным выпотом, продемонстрированные в систематическом обзоре 28 клинических исследований с участием пациентов с ОА коленных суставов (Bellamy N, 2006). Механизм действия ГКС заключается в мощном подавлении воспаления за счет снижения синтеза простагландинов и активности лейкоцитов, а также уменьшения выработки интерлейкинов в синовиальной оболочке (Arroll B, Goodyear-Smith F, 2004) (Stitik T, 2006). Важно, что данное лечение проводится при наличии выраженного выпота в пораженном суставе. При этом перед введением препарата воспалительная жидкость из полости сустава удаляется с помощью шприца. Эффективность и безопасность ГКС для внутрисуставного введения определяется техникой проведения вмешательства (выполняется только в стерильных условиях имеющим определенные навыки специалистом!), а также характеристикой препарата (период полувыведения, размер кристаллических частиц препарата).

Чем меньше размер кристаллов препарата, тем меньшее повреждающее действие на ткани в месте введения он оказывает. Наиболее серьезное осложнение внутрисуставного введения ГКС – это септический артрит.  Исследование, проведенное в Исландии, показало, что частота развития данного осложнения небольшая и составляет 1 случай на 2 633 инъекции (Geirsson AJ, Statkevicius SA, 2008). Кроме того, редко, но могут наблюдаться такие нежелательные явления как увеличение уровня глюкозы крови, особенно у пациентов с сахарным диабетом, повышение уровня артериального давления, которые связаны с попаданием в системный кровоток части введенного в сустав препарата. У некоторых пациентов может возникнуть ощущение распирания, отек и болезненность в суставе после введения препарата (Hunter D, Felson D, 2006). У части людей не исключена аллергическая реакция. Частое введение ГКС внутрисуставно недопустимо, так как приводит к еще большему изменению со стороны хряща (Richmond J, et al., 2009), в связи с чем большинство исследователей придерживается рекомендации не использовать введение ГКС в один и тот же сустав чаще, чем 3-4 раза в год. 

‹‹  Предыдущая    Следующая  ››

Автор материала: Булгакова Яна Сергеевна, кандидат биологических наук, ООО Сайнсфайлз

Также стоит почитать: