Фармакология опиоидных анальгетиков

Морфин и другие стимуляторы μ

Учитывая многовековую историю применения опия и его алкалоидов лишь в 1973 г. экспериментально было доказано наличие в ЦНС мембранных рецепторов, названных «опиоидными». Немногим позже удалось обнаружить в организме и первое вещество, стимулирующее эндогенные опиоидные рецепторы, получившее название энкефалин (от слова «kephale» - голова). В настоящее время выделяют 3 семейства эндогенных опиоидов:

эндорфины
энкефалины
динорфины.

Все эндогенные опиоидные пептиды образуются из белковых предшественников, продуцируемых в различных соотношениях в отделах нервной системы и периферических органах. При этом, наравне с подавлением боли, эндогенные опиоиды учавствуют в регуляции функций ЖКТ, желез внутренней секреции, сердца, высшей нервной деятельности и т.д. Биологические эффекты эндогенных опиоидов реализуются посредством стимуляции опиоидных рецепторов, локализованных, как в ЦНС, так и в периферических тканях. В настоящее время известно, по крайней мере, пять типов рецепторов:

μ (мю) – рецепторы
κ (каппа) - рецепторы
δ (дельта) - рецепторы
σ (сигма) - рецепторы
ε (эпсилон) – рецепторы.

Каждый из этих типов имеет определенное местоположение и физиологическое значение (Таблица 16). Между тем, главная физиологическая задача опиоидных рецепторов заключается в поддержании адекватной антиноцицепции посредством подавления функций ноцицептивной системы.

Таблица 16 . Физиологические функции эндогенных пептидов и опиоидных рецепторов

Физиологическая функция	Рецепторы	Эффект
Болевая чувствительность	μ, κ, σ	Подавляется (анальгезия)
Дыхание	μ	Подавляется (угнетается центр дыхания)
ЖКТ	μ, κ	Обстипация
Тонус гладкомышечных органов (бронхи, мочеточники и др.)	μ, κ	Повышается
Диурез	κ	Увеличивается
Сердце	μ	Брадикардия
Артериальное давление	σ	Снижается (угнетается сосудистый центр)
Диаметр зрачка	μ	Уменьшается
Выделение гормонов: Пролактин Гормон роста	μ μ, σ	Увеличивает Увеличивают
Психомиметическое действие (эйфория)	μ	Оказывают
Седативное действие	μ, κ	Оказывают

В случаях, когда антиноцицептивная система дает сбой или не способна в полной мере скорректировать работу ноцицептивного аппарата (например, при сильной острой боли или хронических болевых синдромах), то последний может нанести серьезный урон здоровью и качеству жизни человека. При этом устранение боли или ее облегчение становится главной задачей врача.

В настоящее время вещества, полученные непосредственно из опия (например, морфин), называются опиатами, а вещества, имеющие сходные с ними свойства, в том числе и синтетического и полусинтетического происхождения, объединены в группу опиоидов. Все эти вещества составляют многочисленную группу с традиционным названием наркотические, или опиоидные анальгетики. Более правильно называть эти вещества опиоидными анальгетиками. Термин наркотический произошел от греч. «narcoo» - делать оцепенелым, усыплять, вызывать обратимую потерю сознания. Опиоидные анальгетики же в терапевтических дозах вызывают обезболивание без погружения в сон и утраты сознания. Поэтому однококренные термины «наркотик» и «наркотический анальгетик» не совсем уместны.

В настоящее время идет интенсивный поиск новых опиоидных анальгетиков, не уступающих по силе обезболивающего действия морфину, при этом, лишенных его свойств вызывать угнетение дыхания, эйфорию и пристрастие. Именно в процессе этих поисков появились агонисты – антагонисты. Так, например, стимуляция μ - опиатных рецепторов дыхательного центра приводит к асфиксии, следовательно, блокаторы этих рецепторов в этом отношении безопасны. Кроме того, психомиметическое действие (эйфория) многих опиоидов связано также со стимуляцией μ – рецепторов, что является основой для развития психической и физической зависимости. В то же время блокаторы μ – рецепторов, наоборот, часто вызывают дисфорию, а значит, их наркогенность выражена в меньшей степени.

Посредством модификации молекул опиоидных анальгетиков изменяются не только фармакокинетические свойства препаратов, но и сродство к тем или иным типам опиатных рецепторов, а также характер воздействия опиоидов на них. В связи с этим опиоидные анальгетики по типу воздействия на рецепторы подразделяют на три группы (Таблица 17):

Морфиноподобные вещества (чистые агонисты) – опиоидные анальгетики, стимулирующие все типы опиатных рецепторов
Агонисты – антагонисты, или частичные агонисты – опиоидные анальгетики, стимулирующие один тип опиоидных рецепторов и блокирующие другой. Напр., пентазоцин является одновременно κ – агонистом и блокатором μ - опиатных рецепторов.
Опиоидные антагонисты (полные антагонисты) – препараты, блокирующие все типы опиатных рецепторов. Как правило, антагонисты применяются при симптомах интоксикации опиоидными анальгетиками.

Несмотря на вышесказанное в пользу агонистов - антагонистов, морфин по-прежнему занимает особое положение и до настоящего времени он оправдывает, данное ему В. Ослером определение: «Морфин – бог в медицине». Морфин является универсальным стимулятором всех опиоидных рецепторов. Нет более «вездесущего» анальгетика, чем морфин, который изменяет все аспекты болевых ощущений, то есть он не только снижает интенсивность боли, но и устраняет сопутствующие ей явления – эмоциональную окраску, моторные рефлексы и вегетативные реакции.

Таблица 17 . Основные представители опиоидных анальгетиков

Препарат	Синонимы	Влияние на рецепторы				Выраженность анальгезии по сравнении с морфином
		μ		κ	σ
Чистые агонисты опиатных рецепторов
Пр. фенантрена
Морфин		+++		+
Метилморфин	Кодеин	++		+		↓ в 3-6 раз
Этилморфин	Дионин	++		+		Такая же
Гидроморфон	Дилаудид	+++		+		Такая же
Оксикодон	Проладон, Роксикодон	+		+		↓ в 3-6 раз
Гидрокодон	Викодин, Детуссин	+		+		↓ в 3-6 раз
Пр. Пиперидина
Тримеперидин	Промедол	++		+		↓ в 3-4 раза
Фентанил	Фентанест, Лепрофен	+++		+		↑ в 100-300 раз
Просидол		++		+		Такая же
Ремифентанил	Ултива	+++		+		↑ в 100-300 раз
Алфентанил	Алфента, Рапифен	+++		+		↑ в 100-300 раз
Суфентанил	Суфента	+++		+		↑ в 100-300 раз
Фенилгептиламины
Декстропропоксифен		+	+			↓ в 6-10 раз
Морфинаны
Леворфанол	Дроморан	+++	+			Такая же
Пр. Циклогексана
Трамадол	Трамал	++				↓ в 3-5 раз
Агонисты – антагонисты
Пр. Фенантрена
Бупренорфин	Норфин, Торгезик	+		-	?	↑ в 25-50 раз
Налбуфин	Нубаин	-		++		↓ в 10 раз
Морфинаны
Буторфанол	Стадол, Бефорал	-		+	+	↑ в 3-5 раз
Морфаны
Пентазоцин	Лексир, Фортрал	-		+	+	↓ в 3-5 раз
Антагонисты опиоидных рецепторов
Пр. Фенантрена
Налорфин	Анторфин	-		++		Не обладает
Налоксон	Нарканти	-		-	-	Не обладает
Налтрексон		-		-	-	Не обладает
Налмефен		-		-	-	Не обладает

Далее кратко приводится краткая характеристика принципиальных фармакологических эффектов опиоидных анальгетиков на примере морфина.

Обезболивающее действие. Анальгезия, вызываемая морфином, обусловлена стимуляцией всех типов опиатных рецепторов и не сопровождается утратой сознания. Обезболивающее действие морфина и других опиоидов основано на прямом торможении афферентных (восходящих) ноцицептивных путей, идущих от задних рогов спинного мозга, и активацией эфферентных (нисходящих) антиноцицептивных путей, идущих из среднего мозга через продолговатый мозг к задним рогам спинного мозга. По ходу этих путей (а именно, в околоводопроводном сером веществе, ретикулярной формации, срединных и большом ядрах шва ствола мозга, а также спинном мозге) обнаружены опиоидные рецепторы. Стимуляция морфином этих рецепторов приводит к увеличению выхода из нейронов ионов калия, уменьшению входа ионов кальция, что обусловливает развитие гиперполяризации клетки и торможению постсинаптических нейронов. Кроме того, морфин угнетает выброс нейромедиаторов боли.

Подкрепляющее действие и настроение. Не менее важной особенностью морфина является способность существенно изменять субъективную оценку боли. На фоне действия морфина и его аналогов повышается переносимость боли, она становится менее дискомфортной. Модуляция восприятия боли и эйфория, наблюдаемые на фоне введения в организм морфина, по-видимому, осуществляется в пределах лимбической системы головного мозга (передняя височная, лобная кора головного мозга, некоторые отделы гипоталамуса), играющей важную роль в формировании эмоций. Именно в лимбической системе выявлена наибольшая плотность опиатных рецепторов, таких как μ -, κ - и σ – рецепторы.

Эти рецепторы в лимбической системе регулируют функционирование дофаминергической системы. Так называемый подкрепляющий эффект морфина и других опиоидных анальгетиков связывают с усилением выброса медиатора дофамина в лимбической системе, в коре больших полушарий и гипоталамусе. Экспериментально показано, что появление положительных эмоций, безмятежности, чувства покоя, истомы, а также эйфории связано со стимуляцией μ - и σ - рецепторов, а применение препаратов, обладающих тропностью к κ-рецепторам (напр., пентазоцин, налоксон) вызывает обратные эффекты – дисфорию (апатия, сонливость, психические переживания, тоска, скорбь и страх), так как κ - рецепторы угнетают выброс дофамина.

Другие центральные эффекты. Опиатные рецепторы, являющиеся мишенями для эффектов опиоидных анальгетиков, находятся практически во всех отделах нервной системы, потому, не удивительно, что спектр их центральных эффектов весьма широк.

Опиоиды, как и сам морфин, влияют на центр терморегуляции гипоталамуса. Они тонизируют центр теплоотдачи и снижают установочную температуру, тем самым (особенно в высоких токсических дозах) вызывают гипотермию.

Морфин снижает выделение гипоталамических рилизинг – гормонов, в частности гонадолиберинов (стимулирующих высвобождение ФСГ и ЛГ аденогипофизом) и кортиколиберина (стимулирующего синтез и секрецию АКТГ аденогипофизом). В результате, косвенно снижается плазменная концентрация гормонов коры надпочечников и половых гормонов.

‹‹ Предыдущая Следующая ››

Автор материала: Булгакова Яна Сергеевна, кандидат биологических наук, ООО Сайнсфайлз

Также стоит почитать:

Последние темы в форуме:

Коллекция диссертаций по медицине с отличной статистикой

Анонсы лекций, семинаров

Стимуляционная электронейромиография

Новый подход к диагностике преимущественно сенсорной

Роль полиморфизма гена IL1&amp;#946; в развитии поли

Диагностика и дифференциальная диагностика полиневропатии

Передачи и статьи о лекарствах

Видеоматериалы по анатомии в высоком качестве