Анальгетики смешанного действия (трамадол)

• Трамадол
• Тапентадол

Трамадол

Трамадол уже более 30 лет в Европе и более 10 лет в США применяется для терапии пациентов с умеренными и тяжелыми хроническими болями неонкологической этиологии (Mongin G., 2007).

Трамадол (Трамал®) – анальгетик смешанного действия, с химической точки зрения, представляющий собой рацемат²⁸, состоящий из двух энантиомеров. (+)-Трамадол и его метаболит (+)-десметил-трамадол (метаболит М1) являются агонистами опиоидных рецепторов типа μ (мю). Дополнительно (+)-Трамадол стимулирует в области пресинаптических серотонинергических нервных окончаний выброс центрального медиатора серотонина, а также подавляет его обратное возвращение через мембрану нервного окончания (обратный нейрональный захват). В то же время левовращающий изомер (-)-Трамадол подавляет обратный захват медиатора норадреналина (норэпинефрина).

Подобный механизм действия сильно напоминает фармакологические эффекты трициклических антидепрессантов и, как и в их случае, приводит к накоплению антиноцицептивных медиаторов серотонина и норадреналина в ЦНС, что, как упоминалось ранее, приводит к подавлению передачи болевых сигналов в спинном и головном мозге, идущего от периферических тканей или анатомических структур спины к болевым центрам (таламусу). Подобные уникальные свойства обусловили частичную «атипичность» трамадола среди «классических» анальгетиков, а сочетание трех совершенно различных механизмов фармакологического действия в одной молекуле существенно расширяет спектр его эффектов в отношении патофизиологии боли, а также обусловливает абсолютно уникальный профиль эффективности и безопасности (Keskinbora K., Aydinli I., 2006) (Grond S., Sablotzki A., 2004) (Dayer P., Desmeules J., Collart L., 1997).

Трамадол в рекомендованной дозе 400 мг/день обладает высокой биодоступностью и применяется 2 раза в день, что вполне достаточно для адекватного контроля боли. Трамадол эффективен при болях различного генеза: при умеренных-тяжелых острых и хронических болях, в том числе при нейропатических, спинальных болях, на фоне остеоартроза, травматических болях. Поскольку трамадол имеет опиоидный компонент фармакологического действия (то есть стимулирует опиоидные μ-рецепторы) спектр его нежелательных эффектов во многом схож с таковым для большинства опиоидных анальгетиков. Так, на фоне трамадола отмечаются тошнота, рвота, вялость (сонливость), констипация, сухость во рту.

Однако в отличие от опиоидов трамадол не вызывает респираторной депрессии, сердечно-сосудистых осложнений, лекарственной зависимости и имеет меньшее клинико- токсикологическое значение. Вместе с тем, в отличие от НПВС и ацетаминофена трамадол обладает более выраженным анальгетическим действием на фоне благоприятного профиля безопасности, если учесть, что он не вызывает желудочно-кишечные осложнения, типичные для НПВС, и не обладает потенциальной гепатотоксичностью, как ацетаминофен (Keskinbora K., Aydinli I., 2006) (Klotz U., 2003) (Gibson T.P., 1996) .

Анальгетический эффект трамадола после приема внутрь развивается в течение 1 ч после приема внутрь и достигает максимума в течение 2 ч (Lewis K.S., Han N.H., 1997).

Трамадол при пероральном приме обладает эквивалентной с кодеином эффективностью, например, при зубной боли. При рефрактерных онкологических болях трамадол значительно менее эффективен в сравнении с морфином. При неонкологических хронических болях, в том числе поясничных эффективность трамадола эквивалентна таковой у комбинации кодеина и ацетаминофена (Lewis K.S., Han N.H., 1997).

Трамадол значительно редуцирует боль у пациентов с хроническими болями на фоне остеоартрита, улучшает параметры сна, подвижность суставов и физические функции. Препараты на основе трамадола могут назначаться для терапии пациентов с неадекватным анальгетическим ответом или противопоказаниями к использованию НПВС или ингибиторов ЦОГ2 (Barkin R.L., 2008).

Reeves R.R. и Cox S.K. опубликовали результаты наблюдения за пациентов с хроническим болевым синдромом с депрессией, развившейся сразу после прекращения терапии трамадолом продолжительностью нескольких лет. Симптомы депрессии были успешно купированы после назначения антидепрессанта венлафаксина. Трамадол и венлафаксин имеет множество общих свойств, в том числе структурное подобие, серотонинергические и адренергические эффекты, сходный путь метаболизма в организме. Авторы приводят убедительные аргументы, а также собственные доказательства того, что трамадол может выступать не только в роли анальгетика, но и антидепрессанта, предупреждая развитие депрессии на фоне хронической боли (Reeves R.R., Cox S.K., 2008).

Недавно для терапии взрослых пациентов с тяжелыми хроническими болевыми синдромами, требующих почасового контроля боли в течение длительного времени, предложен препарат трамадол ER²⁹ (100-300 мг), представляющий собой таблетки, обеспечивающие длительное высвобождение вещества (Barkin R.L., 2008). Препарат превосходит эффекты плацебо в терапии умеренных и выраженных хронических болевых синдромов у пациентов с остеоартритом. Как показано в ходе одного рандомизированного, двойного-слепого, плацебо-контролируемого исследования и в исследовании с использованием гибких доз, трамадол ER улучшает физические функции (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index) на 12-ю неделю приема. Основные нежелательные эффекты проявляются в виде вертиго, тошноты, констипации, сонливости и потливости (Babul N., 2004) (Hair P.I., 2006).

Практически одновременно с выше упомянутым трамадолом ER был предложен препарат трамадол SR в капсулах замедленного высвобождения. «Особое «устройство» капсул обеспечивает постепенное высвобождение анальгетика и обусловливает его «более «гладкий» фармакокинетический профиль, базирующийся на еще более медленном высвобождении вещества и отсутствием пиковых концентраций в крови и их колебаний. Биодоступность трамадола в версии SR эквивалентна его биодоступности в составе трамадола ER. Трамадол SR выпускается в капсулах по 100 мг вещества и принимается 2 раза в день.

Эффективность трамадола при таком режиме дозирования эквивалентна трамадолу ER, выпускаемого в капсулах по 50 мг вещества, принимаемых 4 раза в день. Согласно некоторым данным пациенты, получающие трамадол SR при тяжелых хронических болях значительно реже предъявляют жалобы на тошноту в сравнении с препаратом трамадол ER. В рамках постмаркетингового исследования (n=3 888) прием трамадола SR в капсулах у 35% пациентов с умеренными-тяжелыми хроническими неонкологическими болями ассоциировался со снижением интенсивности боли (93,4%) (Keating G/M., 2006).

Эффективность и безопасность трамадола ER в терапии пациентов с неспецифическими хроническими болями в спине (пояснице) оценивались в рамках крупного, рандомизированного, открытого, плацебо-контролируемого исследования с участием 619 пациентов, получавших трамадол ER или плацебо в течение 12 недель. Пациенты хорошо переносили опиоидную терапию, а трамадол ER эффективно и на продолжительное время в сравнении с плацебо устранял боль. Нежелательные явления выражались, главным образом, в виде тошноты, головных болей, диареи или констипации, головокружении и бессонницы (Vorsanger G.J., 2008).

В одном открытом исследовании проводилась оценка эффективности и безопасности трамадола ER в терапии пациентов с хроническими неонкологическими болями (n=919) в течение 1 года. Дополнительно проводилось 38-недельное открытое исследование в сравнении с плацебо в терапии 72 пациентов с поясничной болью и 61 пациента с остеоартритом. В рамках обоих исследований проводили подбор индивидуальных доз (титрование). Так, для пациентов ≥75 лет доза составила 600 мг/день, для пациентов моложе 75 лет -300-400 мг/день. 257 пациентов (24%) полностью завершили оба исследования.

В качестве нежелательных явлений, которые могли быть связаны с экспериментальным лечением, отмечались тошнота, головокружение и констипация. Средние значения оценок интенсивности боли (от 0 - нет боли до 100 - очень сильная боль) после каждого визита (в определенные временные точки исследования) существенно улучшались, причем более 50% пациентов характеризовали лечение как «хорошее», «очень хорошее» («превосходное»). (Pascual M.L., 2007).

В двух 6-недельных сравнительных, рандомизированных, двойных слепых исследованиях проводилось сравнение эффективности, переносимости и безопасности анальгетика трамадола (в дозе 50 мг/4 раза в день) и селективного ингибитора ЦОГ2 целекоксиба (в дозе 200 мг/2 раза в день) в терапии хронической поясничной боли. В конечном итоге целекоксиб продемонстрировал достоверно большую эффективность в сравнении с трамадолом (количество пациентов, ответивших на лечение составило 63,2% против 49,9% в исследовании №1 соответственно и в исследовании №2 - 64,1% против 55,1%). В группах пациентов, получавших целекоксиб, отмечалось меньше нежелательных явлений и с меньшей частотой (O'Donnell J.B., 2009).

Эффективность и безопасность трамадола в дозе 400 мг/день (4 недели) в терапии пациентов с хронической поясничной болью была подтверждена также в другом рандомизированном, плацебо-контролируемом, двойном слепом исследовании с участием 254 пациентов. Наиболее часто отмечались нежелательные явления в виде головокружения, тошноты, сонливости и головных болей (Schnitzer T.J., 2000).

Учитывая механизм действия трамадола, точнее его способность вызывать накопление медиаторов серотонина и норадреналина в ЦНС и периферических тканях, следует учитывать риск фармакологических взаимодействий с другими лекарственными средствами, обладающими похожим фармакологическим эффектом. Так, Ripple M.G. и соавт. описали случай смерти 36-летнего мужчины (больной алкоголизмом) после предварительно развившегося судорожного припадка, вызванного приемом трамадола, а также антидепрессантов венлафаксина, тразодона и нейролептика кветиапина, каждый из которых влияет на серотонинергическую передачу (Ripple M.G., 2000).

Трамадол относится к категории С веществ согласно классификации FDA Classification of Drug Safety During Pregnancy, для которых в ряде исследований на лабораторных животных отмечены те или иные нежелательные эффекты (тератогенное, эмбриотоксическое или иное). Такие лекарственные вещества должны назначаться в исключительных случаях при тщательной оценке рисков и пользы для матери и плода (Briggs G.G., Freeman R.K., Yaffe S.J., et al., 1988).

В то же время, в некоторых случаях трамадол применяется для купирования острых болей в гинекологической и акушерской практике (López Rosales C., 1997). При этом на фоне внутримышечного введения с целью обезболивания родов трамадол характеризуется значительной плацентарной проходимостью по направлению к организму плода. В печени плода и новорожденного механизм обезвреживания трамадола происходит по той же схеме, что и у взрослых, с последующим образованием активного метаболита (метаболит М1). Однако скорость выведения метаболита почками из организма плода и новорожденного замедлена, что может потенциально лежать в основе создания я его высокой концентрации в крови. В то же время, по мнению Claahsen-van der Grinten H.L. и соавт., несмотря на различия фармакокинетического профиля у плода и новорожденных, трамадол является эффективным и безопасным методом обезболивания родов (Claahsen-van der Grinten H.L., 2005).

Shah N.H. и соавт. в эксперименте с использованием препарата изолированного миометрия небеременной женской матки показали, что трамадол способен снижать контрактильность (сократимость) матки посредством стимуляции β1-адренорецепторов. В то же время исследователи утверждают, что подобные эффекты трамадола реализуются только при его высоких (токсических) дозах и маловероятны при применении трамадола в терапевтических дозах (Shah N.H., 2013).

Уровень экскреции (выделения) трамадола и его активного метаболита с грудным молоком низок. При этом при применении трамадола женщинами в период лактации его концентрация в грудном молоке значительно ниже, чем концентрация анальгетика в крови новорожденного после введения трамадола матери в условиях обезболивании родов. В связи с этим маловероятно, что на фоне приема трамадола в период грудного вскармливания будут отмечаться нежелательные явления в отношении здоровья новорожденного (Allegaert K., Rochette A., Veyckemans F., 2011) (Kmetec V., Roskar R., 2003) (Hartenstein S., 2010).

В одном исследовании 75 женщин в период лактации получали трамадол в дозе 100 мг каждые 6 ч после операции кесарева сечения. Наблюдение 75 новорожденных проводили в течение 2-4 дней после рождения. Так, в ходе обследований новорожденных не было выявлено клинически значимых нежелательных явлений со стороны здоровья матерей и новорожденных (Ilett KF1, 2008).

Трамадол может увеличивать сывороточный уровень гормона пролактина. Этот факт, однако, клинически значимо не отражается на интенсивности отделения молока у женщин в период грудного вскармливания (Seitz W., 1982). К примеру, в одном рандомизированном клиническом исследовании не было выявлено достоверных различий в уровне лактации у женщин, получавших трамадол или напроксен (Sammour R.N., 2011).

‹‹  Предыдущая    Следующая  ››

Автор материала: Булгакова Яна Сергеевна, кандидат биологических наук, ООО Сайнсфайлз

Также стоит почитать: