•   •   •   •   •   •  Войти и проверить личные сообщения  •  Вход
Следующая тема
Предыдущая тема

Начать новую темуОтветить на тему Предыдущая темаEmail другу.Список пользователей, просмотревших темуСохранить тему как файлPrintable versionВойти и проверить личные сообщенияСледующая тема
Автор Сообщение
Svetix



 Бизнес Страница пользователя в социальной сети Пригласить в чат 

Зарегистрирован: 23 Окт 2015
Сообщения: 7

Репутация: 5.9Репутация: 5.9Репутация: 5.9Репутация: 5.9Репутация: 5.9
СообщениеДобавлено: Ср Апр 13, 2016 12:23 pm  Заголовок сообщения:  Роль полиморфизма гена IL1β в развитии полиневр Ответить с цитатойЦентр страницыВернуться к началу

Роль полиморфизма гена IL1β в развитии
преимущественно сенсорной хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии

Интерлейкин–1β (ИЛ–1β) является провоспалительным цитокином и продуцируется в большей степени макрофагами и моноцитами, участвует практически во всех этапах иммунного ответа. ИЛ–1β активирует антигенпрезентирующие клетки и CD4 лимфоциты, влияет на дифференцировку Т– и В–лимфоцитов и других иммунокомпетентных клеток.
Ген IL1β содержит 22 экзона, 20 из которых альтернативные (т. е. структурные вариации) и 9 интронов, альтернативных – 8. В 2008 году описана локализация гена, кодирующего ИЛ–1β, на хромосоме 2q13–21 [Маев И. Во соавт., 2008]. Для процесса воспаления с запуском конститутивной и индуцибельной экспрессии важным является полиморфизм гена IL1β [Кетлинский С. А. и соавт., 1992].
Полиморфизм гена IL1β оказывает существенное влияние на предрасположенность к ряду, казалось бы, отдалённых друг от друга мультифакторных заболеваний в ответ на триггеры окружающей среды, но имеющих сродство в тканях–мишенях инфекции общности патогенеза [Rybicki B.A. et al., 2001; Y. Toda et al., 2002; Hutyrova B. et al., 2002; Rad R. et al., 2003; Пузырёв В.П., 2003; Furuta T. et al., 2004; Huynh"Ba G. et al.., 2004; Ivanov V.P. et al., 2005; Shapira L. et al., 2005; Moreira P.R. et al., 2005; Громова А.Ю., Симбирцев А.С., 2005; Почтаренко В.А. и соавт., 2005; Рудой А.С. и соавт., 2006; Cheng Y. et al., 2006; Азнабаева Л.Ф. и соавт., 2007; Abuzarova E.R., 2007; Ferreira Jr.S. B. et al., 2008; Кетлинский С.А. и соавт., 2008; Терскова Н.В. и соавт., 2010; Terskova N.V. et al., 2013]: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; атопическая бронхиальная астма; гнойный риносинусит; саркоидоз и идиопатический лёгочный фиброз, аденоидит. Все описанные заболевания ассоциированы с носительством гетерозиготных и гомозиготных генотипов –511С/Т, –511С/С, 3954 С/С, 3953 С/Т.
У больных с гнойным риносинуситом гомозиготный генотип по высокопродуцирующему аллелю С в локусе 3953 гена IL1β выявлялся в 2 раза чаще по сравнению с практически здоровыми лицами [Азнабаева Л. Ф. и соавт., 2007]. Также была выявлена ассоциация высокой продукции эндогенного ИЛ–1β с гетерозиготным генотипом 3953С/Т.
У лиц, гомо- (С/С) или гетерозиготных (С/Т) по высокопродуцирующему аллелю –511С, продуцируется в 4 или 2 раза соответственно больше этого цитокина, чем у лиц, гомозиготных по низкопродуцирующему аллелю –511Т [Громова А. Ю., Симбирцев А.С., 2005].
В работах Н.В. Терсковой и соавт. (2013) показано значительное преобладание частоты гомозиготного ноcительства полиморфного варианта –511С (генотип С/С) у детей с хроническим аденоидитом в сравнении с контролем (59,8% и 46,7% соответственно). Высока частота носительства высокопродуцирующего аллеля –511С, включая гомозиготное (С/С) и гетерозиготное (С/Т) носительство у детей с хроническим аденоидитом (95,5%) [Терскова Н.В. и соавт, 2010; Terskova N.V. et al., 2013]. В целом, частота гомозиготного носительства аллелей 3954С и –511С составила 38% в группе детей с симптоматической эпилепсией в сочетании с хронической герпетической инфекцией. Частота гетерозиготного носительства в этой же исследуемой группе (СТ) составила 63% [Panina Yu. et al., 2014].
Таким образом, представляется актуальным изучение полиморфизма гена IL1β при ПС–ХВДП в прогнозировании течения заболевания с точки зрения этнических и региональных особенностей.
Нами изучена ассоциация полиморфных аллельных вариантов 3954 C>T (rs1143644) и –511 C>T (rs16944) гена IL1ß в группах пациентов с ПС–ХВДП из Красноярского края и Республики Саха (Якутия). Собственные клинико-лабораторные исследования проводились на базе Университетской клиники КрасГМУ (Красноярск) и Клиники медицинского института ФГАОУ ВПО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова» (Якутск) в период с сентября 2013г. по май 2015 г. в рамках совместных комплексных исследований по теме: «Эпидемиологические, генетические и нейрофизиологические аспекты заболеваний нервной системы (центральной, периферической и вегетативной) и превентивная медицина» (гос. рег. 0120.0807480). Работа одобрена Этическим комитетом (протокол № 51/2013 от 28.10.2013г.). Объектом исследования выбрана группа больных с ПС-ХВДП.
Всего обследовано 96 человек, разделенных на 2 группы по территории проживания. Первую группу составили 43 пациента, проживающих на территории Республики Саха (Якутия), в возрасте от 15 до 62 лет, медиана – 44 [32; 51] года. Вторая группа включала 53 пациента, проживающих на территории Красноярского края, в возрасте от 5 до 78 лет, медиана – 28 [19; 38,5] лет. Возраст пациентов был статистически больше у пациентов якутской группы (p<0,0001). Все пациенты проходили тщательный предварительный анамнестический и клинический отбор, который осуществлялся методом стратифицированной рандомизации с использованием критериев включения и исключения, разработанных в соответствии с целью и задачами настоящего исследования. Критерии включения: наличие верифицированного диагноза ПС–ХВДП, мужской и женский пол, возраст пациентов от 5 лет и старше регистрация постоянного места жительства обследуемых на территории Красноярского края и Республики Саха (Якутия). Критерии исключения: наличие периферических невропатий другого генеза.
Молекулярно–генетическое исследование проводилось методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени. Забор крови на молекулярно-генетическое исследование осуществлялся после подписания пациентами добровольного информированного согласия. Результаты исследования вносились в «Карту обследования больного», разработанную в соответствии с целью и задачами настоящего исследования. Статистическая обработка данных проводилась с использованием прикладных программ IBMSPSS Statistics19 и Statistica 10 (StatSoft, USA).
В первой группе было 4 мужчин (9,3%) и 39 женщин (90,7%), во второй группе – 22 мужчины (41,5%) и 31 женщина (58,5%); 27 (64,3%) человек относились к якутской этнической группе, 14 (33,3%) – к русской и 1 (2,4%) – к другой. Большинство обследованных (38 чел., 90,5%) проживали в г. Якутске, остальные (4 чел., 9,5%) – в других районах Якутии. У большинства наблюдаемых пациентов выявлена связь заболевания с хронической герпетической инфекцией: умеренные и высокие титры антител к ВПГ-1 и ВПГ-2 выявлены в 88,1% случаев, к ЦМВ – в 88,1%, к ВЭБ – у 4,8% пациентов. В 78,6% случаев отмечалась герпесвирусная микст-инфекция, при этом особое значение имела высокая активность ЦМВ. У 30 (71,4%) пациентов в анамнезе имелись указания на рецидивирующую герпетическую инфекцию: 25 (59,5%) пациентов страдали лабиальным герпесом (ВПГ-1), 1 (2,4%) – опоясывающим лишаем (ВВЗ), генитальный герпес (ВПГ-2) был у 3 чел. (7,1%). Среди обследованного контингента в 83,3% отмечались семейные случаи хронической герпесвирусной инфекции.
В клинической картине доминировали чувствительные и вегетативные нарушения по полиневритическому типу. По виду нарушения чувствительности преобладала гиперестезия (у 30 чел., 71,4%); гипоестезия отмечалась у 12 пациентов (28,6%). В целом, при оценке результатов комплексного неврологического обследования больных с ХВДП отмечено преобладание сенсорного типа невропатии (ПС-ХВДП). У 4 пациентов выявлялась картина моторной формы ХВДП с проявлениями по типу дистального периферического тетрапареза
Во второй группе 48 чел. (90,6%) – русские, 5 – из других этнических групп (9,4%). У большинства наблюдаемых пациентов выявлена связь заболевания с хронической герпетической инфекцией: умеренные и высокие титры антител к вирусу простого герпеса (ВПГ 1 и 2 типа) выявлены в 89% случаев, к ЦМВ в 67,3%, к ВЭБ – у 65,2% пациентов. В 76% случаев отмечалась герпесвирусная микст-инфекция, при этом особое значение имела высокая активность ВЭБ. Среди обследованного контингента в 42,8% отмечались семейные случаи заболевания ПС–ХВДП, ассоциированного с хронической герпесвирусной инфекцией.
В клинической симптоматике у пациентов преобладал синдром чувствительных нарушений по полиневритическому типу в виде гиперестезии нижних конечностей с переходом в гиперпатию (90,5% случаев) и верхних конечностях (28,6%), гипоестезия на уровне нижних конечностей отмечалась в 9,5% и на уровне верхних конечностей в 33,3% случаев. На ранних стадиях заболевания, в первую очередь, страдали глубокие виды чувствительности - вибрационная чувствительность (100% случаев) и глубокое суставно-мышечное чувство (62 % случаев) в виде симптомов сенситивной атаксии. У 56 % пациентов с сенсорной ХВДП была выявлена холодовая дизестезия, что связано, вероятнее всего, с сенситизацией первичных С-афферентов. В целом, при оценке результатов комплексного неврологического осмотра обследованных больных с ПС–ХВДП отмечено преобладание сенсорного типа невропатии.
Установлено, что частота носительства генотипов СС, СТ, ТТ гена IL1β в локусе 3954 C>T (rs1143644) в 1-й группе наблюдения составила 86%, 14%, 0% соответственно (p<0,0001), а во 2-й группе – 53%, 30%, 17% соответственно (р=0,005). Таким образом, в обеих исследованных группах частота носительства высокопродуцирующего гомозиготного генотипа СС была статистически значимо выше (табл. 5).
Частота встречаемости генотипов СС, СТ, ТТ в локусе –511 C>T (rs16944) в 1-й группе наблюдения составила 28%, 51%, 21% соответственно (р=0,039), во 2-й группе - 47%, 43%, 9% (р=0,001) соответственно. Таким образом, в якутской этнической группе пациентов при развитии ПС–ХВДП преобладал гетерозиготный высокопродуцирующий генотип СТ, а у представителей Красноярского края – гомозиготный генотип СС (табл. 5). По частоте встречаемости ассоциаций носительства высоко-продуцирующих аллелей 3954С и –511С среди пациентов якутской группы статистически значимо превалировала ассоциация генотипов СС/СТ по изучаемым ОНП (р=0,005), как и среди пациентов Красноярского края (р=0,023), но без статистически значимых различий по сравнению с носительством ассоциации генотипов СС/СС по изучаемым ОНП-маркерам (табл. 6).
Следует отметить, что ассоциация гомозиготного носительства высокопродуцирующих ОНП 3954С и –511С гена IL1β (СС/СС) в группе пациентов якутской группы выявлена у 4 пациентов с тяжелым течением заболевания с вовлечением не только чувствительных, по двигательных, волокон периферических нервов. Несмотря на то, что носители рассматриваемой ассоциации среди пациентов с ПС-ХВДП в Красноярском крае встречались с одинаковой частотой по сравнению с Республикой Саха (Якутия), течение заболевания у пациентов из Красноярского края было более мягким, тяжелых форм заболевания с выраженным поражением сенсорных и моторных волокон периферических нервов не зарегистрировано.

Таблица 5
Частота носительства генотипов СС, СТ, ТТ гена IL1β у пациентов
с ПС-ХВДП
Локус Генотип 1-я группа (n=43) 2-я группа (n=53) p-уровень
3954 С>Т СС 86% 53% 0,001*
СТ 14% 30% 0,063
ТТ 0% 17% 0,014*
-511 С>Т СС 28% 47% 0,057
СТ 51% 43,5% 0,435
ТТ 21% 9,5% 0,956
* - статистически значимые межгрупповые различия



Таблица 6
Частота встречаемости ассоциаций генотипов по полиморфным аллельным вариантам 3954С и –511С гена IL1β у пациентов с ПС-ХВДП

Ассоциация генотипов по изучаемым ОНП
(3954С>Т / –511С>Т) 1 группа (n=43) 2 группа (n=53) р-уровень
СС/СС 23% 23% 1,0
СС/СТ 39% 23% 0,723
СС/ТТ 21% 8% 0,067
СТ/СТ 12% 13% 0,883
СТ/СС 5% 15% 0,037*
СТ/ТТ - 2% 0,351
ТТ/СС - 9% 0,044*
ТТ/СТ - 7% 0,058
ТТ/ТТ - -
* - статистически значимые межгрупповые различия

Таким образом, ассоциация гомозиготного носительства высокопродуцирующего аллеля по обоим исследованным нами ОНП-маркерам является фактором риска более тяжелого поражения периферических нервов при ПС-ХВДП и прогредиентного течения заболевания, однако при этом отмечается значимый вклад внешнесредовых факторов – более тяжелых климато-географических условий проживания в Республике Саха (Якутия).
При анализе частоты носительства высокопродуцирующих аллелей 3954С и –511С у больных ПС–ХВДП показано, что статистически они статистически значимо чаще встречались как среди пациентов якутской, так и красноярской, групп по сравнению с низкопродуцирующими аллелями 3954Т и –511Т. При этом, аллель 3954С чаще встречался в якутской группе (р=0,001), а в аллель –511С – среди пациентов Красноярского края (р=0,05) (табл. 7), что может быть обусловлено дрейфом генов в Восточной и Северо–Восточной Сибири.






Таблица 7
Частота носительства аллелей по ОНП – маркерам rs114364 и rs16944
гена IL1ß среди пациентов с ПС-ХВДП
Аллели
1 группа (n=43) 2 группа (n=53) р-уровень
3954С 80 (93%) 70 (67,3%) 0,001
3954Т 6 (7%) 34 (32,7%)
–511С 46 (53,5%) 71 (68,3%) 0,05
–511Т 40 (46,5%) 33 (31,7%)

Таким образом, нами впервые показано, что полиморфизм гена IL1β, кодирующего провоспалительный цитокин – интерлейкин 1 бета, играет прогностическую роль в реализации ПС–ХВДП. Гомозиготное носительство аллеля 3954С в обеих группах чаще встречается у больных с ПС–ХВДП. В тоже время, в якутской группе пациентов при развитии ПС–ХВДП преобладал гетерозиготный генотип СТ гена IL1β в локусе –511, а у представителей Красноярского края – гомозиготный генотип СС, что указывает на дополнительную роль в развитии заболевания внешнесредовых факторов - климато-географических условий, более суровых в Республике Саха (Якутия) по сравнению с Красноярским краем. По частоте встречаемости ассоциаций ОНП 3954С и –511С гена IL1β среди пациентов якутской группы статистически значимо чаще встречается ассоциация СС/СТ. Вероятно, что гомозиготное носительство обоих полиморфных аллельных вариантов 3954С и –511С гена IL1β (СС/СС) в группе пациентов якутской группы может быть ассоциировано с более тяжелым и прогредиентным течением заболевания.
В развитии ПС–ХВДП, как мультифакторного заболевания периферической нервной системы, важную роль играют не только генетические, но и внешнесредовые факторы ̶ неблагоприятные климато–географические условия региона проживания больных. Так, в Республике Саха (Якутия) с более суровыми климатическими условиями, чем в Красноярском крае, риск развития дизиммунного хронического воспалительного процесса с последующим проявлением клиники ПС–ХВДП повышает носительство гетерозиготного генотипа по аллельным вариантам 3954С и –511С гена IL1β, а в Красноярском крае в развитии ПС–ХВДП их гомозиготное носительство


   ОтключеныЛичная галерея SvetixПросмотреть профильОтправить личное сообщение
Показать сообщения:      
Начать новую темуОтветить на тему Предыдущая темаEmail другу.Список пользователей, просмотревших темуСохранить тему как файлPrintable versionВойти и проверить личные сообщенияСледующая тема

Следующая тема
Предыдущая тема
Вы не можете начинать темы
Вы не можете отвечать на сообщения
Вы не можете редактировать свои сообщения
Вы не можете удалять свои сообщения
Вы не можете голосовать в опросах
 
 
реклама
 
 
Миниинвазивная замена тазобедренного и коленного сустава с полной реабилитацией в Чехии
реклама
 
реклама
Строение, заболевания и лечение суставов
 
Строение позвоночника
 
Влияние компьютера на здоровье человека
 
Диагностика заболеваний опорно-двигательного аппарата
 
Методы лечения болей в спине при остеохондрозе и грыжах межпозвонковых дисков
 
Операции на позвоночнике при грыже межпозвонкового диска
 
Обзор медицинских исследований о лечении болей в спине
 
Научные данные и обзоры медицинских исследований о болях в суставах
 
реклама
 

Сервисы

 
Опросы о болях в спине и способах их лечения
 
Медицинский дневник самочувствия
 
Медицинские выставки
 

Календарь событий

 
 
 
 
реклама
реклама
 

Ваше мнение о странице:
Для того, чтобы проголосовать за тему, вам необходимо авторизироваться или зарегистрироваться
 
 







Часовой пояс: GMT + 3

[ Time: 0.3062s ][ Queries: 38 (0.0920s) ][ GZIP on - Debug on ]